憑借伊布替尼（Imbruvica）和維奈克拉（Venclexta）兩大爆款產(chǎn)品，艾伯維成為全球名副其實(shí)的“血液瘤之王”。

       可在絢麗的光環(huán)背后，艾伯維卻出現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)七年的血液瘤產(chǎn)品空窗期，第三款血液瘤產(chǎn)品Epkinly在2023年5月才姍姍來(lái)遲，此時(shí)距維奈克拉上市已經(jīng)有七年之久。

       世人皆知艾伯維正處于“后修美樂(lè)”時(shí)代，正在極力尋找新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。但少有人知，艾伯維的血液瘤領(lǐng)域遭遇的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)比自免領(lǐng)域更大：核心產(chǎn)品伊布替尼遭遇挑戰(zhàn)，CAR-T療法的風(fēng)口又遺憾錯(cuò)過(guò)。強(qiáng)生、諾華、阿斯利康、百濟(jì)神州都對(duì)“血液瘤”虎視眈眈，艾伯維正在竭盡全力地捍衛(wèi)王座。

       自免業(yè)務(wù)與血液瘤業(yè)務(wù)雙雙衰退的情況下，市場(chǎng)并沒有正視艾伯維所遭遇的危機(jī)。

       “血液瘤之王”如何煉成？

       艾伯維的前身是百年歷史積淀的雅培，后在2011年獨(dú)立拆分，并于2013年正式登陸美股市場(chǎng)。

       上市之初，艾伯維只能算得上是一家擁有明星大單品修樂(lè)美（阿達(dá)木單抗）的Biotech公司，市場(chǎng)對(duì)它的預(yù)期并不高。但讓華爾街沒有想到的是，上市后的三年時(shí)間中，艾伯維居然連續(xù)孵化出伊布替尼和維奈克拉這兩款重磅血液瘤藥物，從而確立了“自免+血液瘤”雙主線發(fā)展路徑。

       維奈克拉既是全球唯一獲批的Bcl-2抑制劑，也是艾伯維“二十年磨一劍”的重磅自研產(chǎn)品。Bcl-2蛋白是一種抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，于1983年被首次發(fā)現(xiàn)，正是由于它的高表達(dá)，才造就了腫瘤細(xì)胞頑強(qiáng)的生命力。因此，如果科學(xué)家能夠有效地抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，就能引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。

       雖然Bcl-2蛋白的機(jī)理已經(jīng)十分明確，可由于Bcl-2蛋白屬于PPI結(jié)合（蛋白－蛋白結(jié)合），結(jié)合界面很大，很難通過(guò)設(shè)計(jì)小分子達(dá)到阻斷結(jié)合的目的。同時(shí)，與Bcl-2結(jié)合的口袋又比較大，有13～15個(gè)氨基酸，因此設(shè)計(jì)難度也很大。此外，Bcl-2靶點(diǎn)還存在藥物輸送的問(wèn)題，進(jìn)一步增加了成藥難度。

       極為嚴(yán)苛的成藥條件，導(dǎo)致藥企在Bcl-2靶點(diǎn)失敗連連，而艾伯維之所以成功正是因?yàn)榻鉀Q了這一系列成藥問(wèn)題。

       1996年，時(shí)任雅培藥物研發(fā)總監(jiān)StephenW.Fesik在《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于片段化藥物設(shè)計(jì)（FBDD）的論文，從而找到了全新的解題路徑。針對(duì)Bcl-2靶點(diǎn)結(jié)合面太大的問(wèn)題，F(xiàn)esik并沒有遵循傳統(tǒng)路徑，而是通過(guò)將結(jié)合口袋切割成兩個(gè)片段的方式破局，只要能夠找到與每個(gè)片段相結(jié)合的小分子，再將他們結(jié)合起來(lái)，就有望攻克Bcl-2靶點(diǎn)的難題。

       于是，艾伯維團(tuán)隊(duì)就按照這個(gè)思路開始進(jìn)行研發(fā)，可還是在Bcl-2靶點(diǎn)上出現(xiàn)連續(xù)失敗。艾伯維最 先找到的化合物是ABT-737，雖然藥學(xué)特性不錯(cuò)，但必須注射給藥，而且動(dòng)物模型并不理想，因此最終被遺憾放棄；之后艾伯維又選定了ABT-263，可以同時(shí)靶向Bcl-2 和Bcl-xL兩個(gè)靶點(diǎn)，可惜的是這款藥物雖然進(jìn)入臨床，但最終還是因Bcl-xL在成熟的外周血小板中表達(dá)，而極容易引發(fā)血小板減少的副作用。

       兩次失敗的嘗試并沒有毀滅艾伯維對(duì)于Bcl-2靶點(diǎn)的期待，2007年6月基因泰克也開始加入Bcl-2抑制劑的聯(lián)合研發(fā)，合力選出了ABT-199這個(gè)較為完 美的化合物，并最終于2016年成功上市。

       或許正是因?yàn)榘S在血液瘤領(lǐng)域的專注，讓他們?cè)谘邪l(fā)Bcl-2抑制劑的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了伊布替尼的價(jià)值。2015年5月，艾伯維堵上全部身家，以210億美元的天價(jià)，并購(gòu)了Pharmacyclics公司，從而將伊布替尼收入囊中。

       通過(guò)復(fù)盤艾伯維的這段歷史，投資者不難發(fā)現(xiàn)，艾伯維能夠成為“血液瘤之王”并非偶然，而是建立在長(zhǎng)達(dá)二十年的持續(xù)研發(fā)之上。盡管伊布替尼是資本并購(gòu)的產(chǎn)物，但敢于以210億美元的天價(jià)去豪賭，這本就是一種認(rèn)知上的勝利。

       空白的七年

       艾伯維的兩款血液瘤產(chǎn)品上市后，迅速取得了驕人的銷售成績(jī)。

       伊布替尼是全球首 個(gè)上市的BTK抑制劑，已經(jīng)在血液瘤治療中扮演基石藥物的角色。商業(yè)化方面，在艾伯維并購(gòu)Pharmacyclics公司之前，強(qiáng)生就拿下了伊布替尼的海外權(quán)益，因此伊布替尼實(shí)際擁有艾伯維和強(qiáng)生兩強(qiáng)的商業(yè)化渠道。先發(fā)優(yōu)勢(shì)疊加營(yíng)銷優(yōu)勢(shì)，促使伊布替尼上市后迅速放量，其全球總營(yíng)收也由2014年的6.92億美元，飆升至2021年的111.68億美元。

       維奈克拉雖然沒有伊布替尼這般強(qiáng)勢(shì)的業(yè)績(jī)表現(xiàn)，但其是目前全球唯一獲批的Bcl-2抑制劑，因此在2016年上市后同樣快速放量，至2023年維奈克拉的營(yíng)收已經(jīng)達(dá)到22.88億美元，且仍有希望繼續(xù)保持高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

       更為關(guān)鍵的是，作為血液瘤兩大核心治療藥物，伊布替尼與維奈克拉之間還產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)，伊布替尼與維奈克拉聯(lián)用治療慢性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著，艾伯維有望通過(guò)兩大核心藥物建立起一道穩(wěn)固的血液瘤護(hù)城河。

圖：艾伯維血液瘤產(chǎn)品縱覽，來(lái)源：錦緞研究院

       然而，盡管兩大核心藥物增長(zhǎng)趨勢(shì)喜人，但艾伯維卻在此后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)陷入血液瘤研發(fā)真空期。直至2023年5月，F(xiàn)DA才加速批準(zhǔn)艾伯維與Genmab共同開發(fā)的CD3/CD20雙特異性抗體Epkinly用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

       作為FDA批準(zhǔn)的首 款治療DLBCL的雙抗產(chǎn)品，Epkinly的前景被市場(chǎng)寄予厚望，但這卻無(wú)法掩蓋艾伯維血液瘤領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)力下降的事實(shí)。雖然伊布替尼與維奈克拉依舊是當(dāng)下最成功的血液瘤產(chǎn)品，但他們卻都極有可能面臨后來(lái)者競(jìng)爭(zhēng)的問(wèn)題。

       百濟(jì)神州的澤布替尼、阿斯利康的阿卡替尼均“頭對(duì)頭”戰(zhàn)勝了伊布替尼，他們正在快速瓜分伊布替尼的市場(chǎng)份額，尤其是百濟(jì)神州的澤布替尼增速更是明顯領(lǐng)先于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手們。迫于無(wú)奈，艾伯維只得通過(guò)專利戰(zhàn)的方式，意圖延緩澤布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的銷售。

圖：全球BTK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

       與之相比，維奈克拉的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境明顯更優(yōu)，其依然是唯一獲批的Bcl-2抑制劑。但在這個(gè)賽道中，百濟(jì)神州、亞盛醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華全部投入重金研發(fā)，其中百濟(jì)神州、亞盛醫(yī)藥均已進(jìn)入臨床三期，極有可能誕生全球第二款Bcl-2抑制劑。

       兩大靶點(diǎn)之外，CAR-T療法可以算得上是近些年最熱門的血液瘤療法手段。諾華、吉利德已經(jīng)在CAR-T療法迭代了多代產(chǎn)品，強(qiáng)生也看準(zhǔn)機(jī)會(huì)拿下了傳奇生物CAR-T療法的一半權(quán)益，而“血液瘤之王”艾伯維卻在CAR-T療法折戟沉沙，其在2023年終止了與Caribou Biosciences聯(lián)合開發(fā)的兩款通用CAR-T產(chǎn)品。

       CAR-T賽道的失利只是艾伯維腫瘤領(lǐng)域不得志的縮影。僅2023年中，艾伯維就“退貨”了多款腫瘤管線，涵蓋ADC、單抗、三款、CAR-T等多個(gè)熱門領(lǐng)域。由此不難看出，艾伯維管理層對(duì)于過(guò)去幾年腫瘤管線的規(guī)劃也是難言滿意的。

圖：2023年艾伯維退貨一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       不過(guò)，艾伯維并未就此放棄CAR-T療法，今年1月艾伯維與Umoja Biopharma達(dá)成總額超過(guò)14億美元的合作協(xié)議，兩家公司將利用Umoja專有的VivoVec平臺(tái)，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域開發(fā)多個(gè)原位生成的CAR-T藥物，這足以說(shuō)明艾伯維是看好CAR-T賽道未來(lái)的，只不過(guò)它已經(jīng)錯(cuò)失了第一波風(fēng)口。

       悄然開啟的艾伯維2.0

       喜提2023年“退貨王”，這足以表明艾伯維全面轉(zhuǎn)變的決心。管線全面調(diào)整背后，實(shí)則公司管理層也在進(jìn)行一次大規(guī)模“換血”。

       去年4月初，艾伯維中國(guó)區(qū)總經(jīng)理歐思朗突然離職。對(duì)于歐思朗的離開，行業(yè)普遍觀點(diǎn)都是較為意外。歐思朗已經(jīng)在艾伯維中國(guó)工作十年，早在2013年艾伯維從雅培拆分的時(shí)候，歐思朗就加入艾伯維擔(dān)任中國(guó)區(qū)總裁，其一直都是艾伯維中國(guó)的實(shí)際領(lǐng)導(dǎo)人。

       接任歐思朗出任艾伯維中國(guó)區(qū)總經(jīng)理的是擁有25年醫(yī)藥行業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)的董莉君，她曾擔(dān)任羅欣藥業(yè)中國(guó)首席運(yùn)營(yíng)官，成功地重構(gòu)了公司的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。從艾伯維中國(guó)“話事人”更替的動(dòng)向看，艾伯維顯然是希望從中國(guó)區(qū)獲得更多的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。

       實(shí)際上，過(guò)往6年艾伯維中國(guó)區(qū)業(yè)務(wù)表現(xiàn)亮眼，在2018年時(shí)中國(guó)區(qū)業(yè)務(wù)營(yíng)收僅為1.52億美元，而到了2023年已經(jīng)增長(zhǎng)到9.5億美元。雖然對(duì)于年?duì)I收超500億美元的艾伯維來(lái)說(shuō)，中國(guó)區(qū)營(yíng)收依然僅占總營(yíng)收的1.7%，但高速增長(zhǎng)的趨勢(shì)顯然讓艾伯維看到了更大的潛力。

圖：艾伯維中國(guó)區(qū)營(yíng)收情況，來(lái)源：錦緞研究院

       中國(guó)區(qū)“換帥”只是艾伯維一系列改變的縮影。今年7月，艾伯維首席執(zhí)行官 Richard A. Gonzalez正式退休，改由首席運(yùn)營(yíng)官Robert A. Michael接任。值得注意的是，Gonzalez同樣是執(zhí)掌艾伯維11年的老臣，他在雅培工作了30年時(shí)間，一手策劃了艾伯維的獨(dú)立。

       隨著歐思朗、Gonzalez等一批“老人”的退出，艾伯維即將迎來(lái)一個(gè)全新的時(shí)代。如果將此前十年劃分為艾伯維1.0時(shí)代，那么其顯然是成功的。依托于爆款藥物修美樂(lè)，以及兩款血液瘤爆款，艾伯維成為全球最炙手可熱的創(chuàng)新藥明星公司，市值一度達(dá)到3500億美元。

       但同時(shí)，艾伯維1.0時(shí)期的問(wèn)題也隨著時(shí)間開始逐漸顯現(xiàn)。艾伯維的專利懸崖，血液瘤領(lǐng)域“空白的七年”，都足以表明艾伯維最核心的競(jìng)爭(zhēng)力實(shí)則是有所下降的。雖然公司規(guī)模越來(lái)越大，但市場(chǎng)對(duì)于公司的預(yù)期也越來(lái)越高，顯然公司需要更多改變?nèi)ミm應(yīng)市場(chǎng)的要求。

       如果說(shuō)艾伯維1.0時(shí)代主要解決的是企業(yè)如何生存的“打江山”問(wèn)題，那么艾伯維2.0時(shí)代需要解決的就是怎樣才能延續(xù)增長(zhǎng)的“守江山”問(wèn)題。這對(duì)于公司管理層的資本布局，以及營(yíng)銷效率都提出了更高的要求。當(dāng)然，一系列改變究竟能夠取得怎樣的結(jié)果，這就依然需要時(shí)間來(lái)給我們答案了。