2023年1月，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表了一篇題為：Hallmarks of aging: An expanding universe 的綜述論文，該綜述在之前的基礎(chǔ)上提出了衰老的十二個標(biāo)志——基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。這對于理解衰老的發(fā)生、發(fā)展以及如何干預(yù)衰老過程，具有巨大意義。
而剛剛，Cell 發(fā)表的一項新研究發(fā)現(xiàn)了新的衰老標(biāo)志——免疫球蛋白積累，這也為延緩衰老提供了全新的思路和靶點。
該研究于2024年11月4日發(fā)表于 Cell 期刊，論文題為：Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging。由中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組與華大生命科學(xué)研究院顧穎團(tuán)隊、中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組以及中國科學(xué)院動物研究所曲靜課題組合作完成。
該研究利用時空組學(xué)技術(shù)，構(gòu)建了全球首 個多器官衰老時空圖譜（命名為Gerontological Geography，簡稱GG），揭示了組織結(jié)構(gòu)失序和細(xì)胞身份丟失是多器官衰老的普遍特征。
該研究不僅精確定位了多個器官中衰老的核心區(qū)域，還發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白積累是衰老的一個關(guān)鍵特征和驅(qū)動因素。這一發(fā)現(xiàn)加深了我們對衰老生物學(xué)機(jī)制的理解，找到了可用于衰老預(yù)警和評估的新型生物學(xué)標(biāo)志物，并為進(jìn)一步探索衰老的干預(yù)策略奠定了理論基礎(chǔ)。
生物體表現(xiàn)出復(fù)雜且精密的組織結(jié)構(gòu)，數(shù)十億個細(xì)胞作為功能單位跨器官、系統(tǒng)乃至整個生物體協(xié)同作用。而在衰老組織中，分子和細(xì)胞的變化破壞了空間組織，導(dǎo)致不均衡的功能下降。研究這些時空動態(tài)可以揭示衰老的新機(jī)制和潛在的治療靶點。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)能夠在年輕和年老的生物體中生成詳細(xì)的基因表達(dá)輪廓，然而，這需要將細(xì)胞與其原始組織環(huán)境分離開來。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)能夠?qū)⒓?xì)胞位置與測序數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，為我們提供了深入了解組織內(nèi)基因表達(dá)情況的視角。因此，要解析組織層面的衰老機(jī)制，必須探究衰老如何影響完整組織內(nèi)的細(xì)胞和分子動態(tài)。
衰老細(xì)胞的積累與衰老組織的功能下降有著因果關(guān)系。衰老細(xì)胞釋放促炎分子（細(xì)胞因子和趨化因子）統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），可損害鄰近的非衰老細(xì)胞并導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病。然而，衰老細(xì)胞在器官內(nèi)部和跨器官的地理分布和分子特征上是異質(zhì)的。因此，分析衰老細(xì)胞的定位和環(huán)境及其與鄰近細(xì)胞的相互作用，對于促進(jìn)我們對衰老驅(qū)動因素的理解具有重要意義，也可能有助于確定潛在的衰老干預(yù)靶點。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊選取了2月、4月、13月、19月和25月齡的小鼠（相當(dāng)于人類從青年到老年），利用時空組學(xué)技術(shù)（Stereo-seq）對它們的海馬體、脊髓、心臟、肺、肝臟、小腸、脾臟、淋巴結(jié)和睪丸等9個器官和組織進(jìn)行了分析，最終形成了一張包含72個細(xì)胞類型的多器官衰老時空圖譜（命名為Gerontological Geography，簡稱GG）。該圖譜不僅能“看到”不同細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)情況，還能精確定位每個細(xì)胞的位置。
研究團(tuán)隊通過開發(fā)新的空間組織結(jié)構(gòu)熵分析方法，評估了衰老過程中組織器官結(jié)構(gòu)混亂程度（即熵增）的變化，發(fā)現(xiàn)跨組織器官水平的空間結(jié)構(gòu)失序和細(xì)胞身份丟失是系統(tǒng)性衰老的共性特征。該研究還發(fā)現(xiàn)，上述9個器官/組織中，海馬體、脾臟、淋巴結(jié)和肝臟的熵增最為明顯，這意味著這些器官/組織更容易衰老。
此外，研究團(tuán)隊還對衰老敏感位點（Senescence-sensitive spot，SSS）及其微環(huán)境進(jìn)行了空間表征，結(jié)果顯示，SSS區(qū)域附近的組織結(jié)構(gòu)熵增和細(xì)胞身份丟失現(xiàn)象更為明顯。更重要的是，表達(dá)免疫球蛋白（ImmunogIobuIin）相關(guān)基因細(xì)胞定位于以SSS為中心的微環(huán)境附近，從而驅(qū)動組織衰老。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白G （IgG）在雄性和雌性小鼠的衰老組織中都有積累，在人體組織中也觀察到一致現(xiàn)象。衰老過程中，IgG在不同物種和性別中的一致累積，表明了免疫球蛋白的異常升高可能是衰老過程中的一種進(jìn)化上保守的特征，為衰老干預(yù)提供了一個有前景的新靶點。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實，IgG能直接引起人類和小鼠的巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞衰老，并釋放炎癥因子。將IgG直接注射到年輕小鼠體內(nèi)，能夠誘導(dǎo)全身多組織/器官衰老。而通過反義寡核苷酸（ASO）靶向降低IgG水平，能夠延緩小鼠不同組織/器官的衰老。
該研究繪制了首 個哺乳動物多器官衰老的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了組織結(jié)構(gòu)紊亂和細(xì)胞身份丟失是衰老的關(guān)鍵標(biāo)志，并精確定位了衰老敏感的核心區(qū)域及微環(huán)境特征。該研究提出的免疫球蛋白相關(guān)衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，IASP）不僅拓展了衰老科學(xué)的研究領(lǐng)域，還為延緩衰老及防治相關(guān)疾病開辟了新路徑。
空間轉(zhuǎn)錄組圖譜揭示免疫球蛋白相關(guān)衰老表型
總的來說，該研究提供了涵蓋小鼠衰老過程中不同時間階段、不同組織/器官的高精度時空轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜，確定免疫球蛋白IgG的增加是衰老的重要生物標(biāo)志物，強(qiáng)調(diào)了其在更廣泛的衰老和年齡相關(guān)疾病背景下的關(guān)鍵作用，從而提出了延緩衰老的潛在新策略——精準(zhǔn)抑制IgG表達(dá)水平，減緩衰老進(jìn)程。
中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、華大生命科學(xué)研究院顧穎研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員為論文共同通訊作者。馬帥、冀喆君、張彬、耿令令、蔡雨生、聶超、李嘉明、左越晟、孫宇哲、徐崗為論文并列第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019
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