深耕COPD適應癥的biotech——Verona（美股簡稱：VRNA）發(fā)布Q3業(yè)績，其新上市針對COPD適應癥的藥物Ensifentrine銷售業(yè)績大超預期，VRNA的股價也得以大幅度拉升。

       Verona的COPD藥物商業(yè)化超預期的背后，折射出的是COPD適應癥藥物迭代的迫切需求，上一個時代的激素類藥物和β受體激動劑都因為作用效果較為廣譜而有眾多副反應，針對PDE靶點的COPD藥物已經(jīng)初顯崢嶸，之后還有TSLP靶點的單抗作為“預備隊”，COPD也許會像自免疾病一樣，從完成從激素到精準靶向藥物的迭代。

       COPD與前任療法

       COPD全稱慢性阻塞性肺病，主要癥狀為氣流受限和氣道慢性炎癥，不完全可逆，呈進行性發(fā)展的趨勢。作為疾病進程來看，可以將它和自免類的疾病的用藥周期歸為一大類：生存時間長，但對患者生活影響相對較大，患者治療需求強。根據(jù)調查報告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映該病在一個月內至少有24天影響著他們的日常生活。與癌癥這類生存期短的疾病用藥周期上有著較為明顯的差別。而與自免在某種意義下相同的是，該藥此前的主流療法之一也是糖皮質激素沖擊。

       該病目前在美國的市場是不用質疑的。根據(jù)美國疾病和預防中心2021年6月關于COPD的數(shù)據(jù)，它在2018年成了美國排名第四的死亡原因。也正因為如此，針對該適應癥的創(chuàng)新藥研究從未中斷，但從目前治療手段來看，療法還是有待更新。正如前文所說，該藥此前的主流療法是長效β2受體激動劑（LABA），吸入性糖皮質激素（ICS），以及長效抗膽堿能藥物（LAMA）。根據(jù)調查報告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的統(tǒng)計，目前正在使用的藥物中最常見的是Trelegy Ellipta，該藥正是上述三種藥物的復方制劑，以吸入的方式給藥。正在使用藥物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名為噻托溴銨，是LAMA藥物的一類。排名第三的藥物是Symbicort，為糖皮質激素（布地奈德）和LAMA（福莫特羅）的復方制劑?？梢钥吹剑诓∪私陙硎褂玫乃幬锷?，排名前三的均是上述三種對癥治療藥物的排列組合。

（圖片來源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions）

       而關于目前該藥的市場規(guī)模如何呢？從上述藥物的銷售峰值便可窺探一二。噻托溴銨的銷售峰值在2013年達到了47.19億美元，布地奈德/福莫特羅的復方制劑曾在2014年達到了38.01億美元，而排名 第一的沙美特羅/替卡松的全球銷售峰值曾高達80億美元。

       從上述的榜單可以看到，眾多的藥物都只是在上述三種底層藥物的次序上排列組合。但上述藥物都是廣譜藥物，長期使用都會造成較大的副作用，以布地奈德類的糖皮質激素為例，該藥物由于對免疫系統(tǒng)廣譜的抑制作用，容易造成給藥經(jīng)過區(qū)域例如口腔，氣管的細菌感染。

       靶點更加精準，更加高效的新藥急需出現(xiàn)。

       Verona與Ensifentrine

       Verona作為一家深耕在COPD領域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine這一項在研品種，只是在這一藥物基礎上開發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。

       Ensifentrine的底層邏輯，源于其創(chuàng)新性的針對COPD的藥理機制。其針對的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達較多，抑制它可以對平滑肌進行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應高度相關。此前并不是沒有這類藥物在COPD上開拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制劑，但該藥目前來看副作用較大，F(xiàn)DA批準該藥的同時，提醒使用該藥將會引起精神方面的問題，此外，該藥也不能單藥使用，而是作為支氣管擴張劑的附加藥物。這主要與其靶點機制有關——只能抑制炎癥效應，而沒有PDE3舒張平滑肌的作用。因此，如果能有藥物能夠作用于雙靶點，那么則是完美的單藥選擇。

       而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對對PDE3和PDE4兩個靶點都有活性。根據(jù)《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，該藥對PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，該藥的機制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。而Ensifentrine就是這樣一種藥物，既對對PDE3和PDE4兩個靶點都有活性。

（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報告）

       臨床試驗上，文獻《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》記錄了其兩項III期臨床試驗——ENHANCE-1和ENHANCE-2的結果。

       兩項研究均評估了24周內對患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差異性在于評估患者48周長期治療的安全性。

       兩項試驗的主要臨床終點是患者隨著給藥后24h內的FEV1（一秒呼氣下容積）變化，在給藥1h后，患者的FEV1增加量達到了峰值，ENHANCE-1試驗相比安慰劑組增加了147ml。ENHANCE-2試驗相比安慰劑組增加了146ml，均產(chǎn)生了顯著差異化的療效。

（圖片來源：Claudisiran藥藥深度報告）

       不良反應上該藥和安慰劑組相比，有較為明顯增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血壓（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹瀉等副反應上增加并不是很顯著，相比安慰劑組均僅增加0.3%的發(fā)生率。

       基于III期臨床結果，該藥于今年6月26日成功上市。而在上市第一個季度——今年三季度，就給了市場超預期的表現(xiàn)。其今年Q3的銷售額達到了560萬美元，大超分析師預期的200萬美元。未來，其銷售峰值將由10億美元上調到10-15億美元。

       除了在COPD的適應癥之外，該藥的適應癥將會拓展它的‘近親’適應癥——支氣管擴張和哮喘。這也是一般的COPD藥物在適應癥拓展上的常見選擇之一。目前，其在非囊性纖維化支氣管擴張和COPD的維持治療這兩項臨床試驗正在重點推進，目前正處于臨床II期階段。

       此外，其DPI（干粉吸入劑）和MD I（氣霧吸入劑），以及和LAMA藥物聯(lián)用的療法方面均進入臨床II期階段，目前正在積極探索。

       COPD的下一時代

       COPD新型療法的探索，又豈止于Verona一家？事實上，目前有許多其它機制的藥物也在該適應癥上積極探索，尋求迭代此前老三樣對癥治療的市場。

       由于COPD的一項典型特征是氣道的炎癥反應，因此可以從炎癥因子上下手，來治療COPD藥物。阿斯利康和安進共同研發(fā)的TSLP單抗——tezepelumab便是典例。

       TSLP全稱是胸腺基質淋巴細胞生成素，是一個較為典型的炎癥因子，被歸為IL-2家族，且處于免疫反應較為上游的位置，可以激活下游的諸多炎癥因子的釋放。研究表明其血液濃度與哮喘的嚴重程度呈正相關，而這也是tezepelumab第一個獲批的適應癥。2021年12月，其獲得FDA批準上市，用于哮喘的治療。

（圖片來源：藥聞窗）

       tezepelumab目前在COPD的研究中處于臨床II期的階段。且根據(jù)今年的安進半年報顯示，該藥獲得了FDA的突破性療法認定，作為附加維持療法，用于治療中度至極重度COPD患者。根據(jù)IIa期名為COURSE的試驗，與安慰劑相比，在血液嗜酸性粒細胞計數(shù)（BEC）≥150細胞/μL的患者中，tezepelumab與安慰劑相比，中度或重度COPD惡化發(fā)生率在數(shù)值上減少了37%。研究顯示，約65% COPD患者的BEC≥150細胞/μL。在BEC≥300細胞/μL的患者中，tezepelumab導致中度或重度COPD惡化的發(fā)生率在數(shù)值上減少了46%。這為其在臨床III期試驗進一步驗證上提供了扎實基礎。

       除了COPD單抗之外，另一在COPD適應癥上廣泛探索的靶點是IL-4Rα。該藥同樣是先在哮喘適應癥上開辟，然后在此基礎上向COPD拓展。這個靶點的代表單抗是賽諾菲的度普利尤單抗，其于今年9月28日宣布獲得FDA批準，用于以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，包括已經(jīng)聯(lián)合使用ICS、LABA和LAMA的患者。

       目前，國內對IL-4α單抗推進最快的當屬康諾亞，CM310的特異性皮炎適應癥已經(jīng)獲批，哮喘適應癥和COPD適應癥均處于II/III期臨床試驗階段。該藥的國內權益被石藥集團引入。

       此外，值得注意的是，信達布局了IL-4Rα/TSLP的雙抗——IBI3002，目前還在推進哮喘適應癥的臨床I期試驗。除此之外，智翔金泰的TSLP雙表位雙抗——GR2002也值得關注，目前也處于臨床I期階段。

       通過目前COPD的市場我們可以看到，目前眾多在市場上主要用于哮喘的大分子單抗，以TSLP和IL-4Rα為代表，都會嘗試在COPD這一適應癥上拓展。哮喘目前主要和過敏反應掛鉤，過敏反應是炎癥因子主導的。而COPD這一慢性肺病，主要和氣道不暢以及炎癥因子兩方面相關，前者主要需要通暢氣道的藥物，后者主要需要抑制炎癥的藥物。

       通暢氣道方面，前一代的療法主要是LABA和LAMA，這也是目前大分子單抗主要用于這兩者聯(lián)用，附加維持治療的原因，而抑制炎癥方面，上一個時代靠的是糖皮質激素，近十年則有層出不窮的單抗問世。

       從這一點來看，目前能夠同時兼顧二者，且靶點在下游，對COPD最精準的，還是Ensifentrine。況且該藥親和PDE3的程度是PDE4的3700倍，從親和力方面推測，該藥的平滑肌舒張，即擴張氣道方面的作用是主要的。從這個角度來說，未來該藥的一個非常重要的想象力在于和目前以TSLP為靶點的單抗聯(lián)用，使得抗炎作用得到進一步加強。

       從這個角度來說，Verona被TSLP或者IL-4Rα類型單抗重點布局的MNC收購，是非常有可能的事情。

       結語：COPD這類疾病與自免有許多相似之處，所幸目前Ensifentrine上市，給了該疾病眾多不一樣的可能。此前老三樣藥物的復方制劑能否被迭代，最近十年出現(xiàn)的新型創(chuàng)新藥能否在COPD上對原先藥物進行降維打擊，還需要未來市場進一步的檢驗。