Cell：北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì)等開發(fā)多模態(tài)靶向嵌合體——Multi-TAC，同時(shí)招募多種免疫細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤免疫微環(huán)境

熱門推薦：免疫 , 腫瘤 , 靶向 ,

作者：王聰來源：生物世界

2024-11-06

免疫療法，利用人體免疫系統(tǒng)消滅腫瘤，已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，取得了顯著的臨床效果。然而，這些成功僅限于某些類型的血液類腫瘤，在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中的療效差強(qiáng)人意。

腫瘤的病因是多方面的，但主要與腫瘤-免疫微環(huán)境（tumor-immune microenvironment，TIME）有關(guān)，其中多種免疫成分相互作用，影響免疫療法的效果。越來越多的證據(jù)表明，在TIME內(nèi)靶向單個(gè)免疫細(xì)胞類型可以恢復(fù)被抑制的抗腫瘤免疫，但不能充分發(fā)揮其作用。同時(shí)或序貫使用多種藥物的聯(lián)合治療，或使用生物材料聯(lián)合遞送多種療法，提供了在TIME內(nèi)共同管理多種免疫細(xì)胞的前景。然而，這些策略通常有顯著的額外毒性風(fēng)險(xiǎn)，并且大多數(shù)組合表現(xiàn)出各自獨(dú)立作用，而不是疊加或協(xié)同作用。

將多種療法納入單藥療法的策略可以部分解決聯(lián)合治療遇到的問題。盡管已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，但目前的策略仍然存在一些局限性：1）大多數(shù)策略僅限于對(duì)單一類型免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞或NK細(xì)胞）的特異性激活，這不足以應(yīng)對(duì)TIME的復(fù)雜性，尤其是在希望同時(shí)靶向多種細(xì)胞時(shí)；2）目前的策略無法提供足夠的模塊化功能，以滿足將多模態(tài)整合到TIME中以激活不同免疫細(xì)胞亞群的需求。事實(shí)上，盡管報(bào)道了少數(shù)具有多特異性或模塊化的案例，但都沒有將這些特征合并到一個(gè)單一系統(tǒng)中。

因此，研究人員設(shè)想開發(fā)出一個(gè)多模態(tài)和可編程平臺(tái)，能夠?qū)⒍鄠€(gè)治療模塊集成到一個(gè)單一治療劑，從而提供一種同時(shí)招募并激活TIME中多種免疫細(xì)胞的通用策略。

2024年11月5日，北京大學(xué)陳鵬、席建忠、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院康曉征、南京大學(xué)李顏、北京大學(xué)第三醫(yī)院林堅(jiān)等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-TAC），利用三重正交偶聯(lián)臂（T-Linker），實(shí)現(xiàn)三種不同藥物模塊的特異性且高效整合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤的腫瘤-免疫微環(huán)境中多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或髓樣細(xì)胞）的同時(shí)招募并靶向腫瘤，顯著促進(jìn)了免疫治療效果。Multi-TAC的高度模塊化和可編程的特性，有望在免疫治療及其他領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛應(yīng)用。

Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了三重正交偶聯(lián)臂（Triple orthogonal linker，T-Linker）技術(shù)，將各種治療性小分子和生物分子可編程整合到單一治療劑中，從而構(gòu)建了多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-modal Targeting Chimeras，Multi-TAC），能夠在腫瘤-免疫微環(huán)境（TIME）中同時(shí)招募并激活多種免疫細(xì)胞以靶向腫瘤。

研究團(tuán)隊(duì)特別感興趣的是利用納米抗體（nanobody）模塊，該模塊可編程，由于體積小，有利于穿透實(shí)體瘤。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地鑒定了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，其通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR、T細(xì)胞表面的CD3以及樹突狀細(xì)胞（DC）表面的PD-L1，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞-DC細(xì)胞的同時(shí)招募以及它們對(duì)腫瘤的靶向結(jié)合。

在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及三種人源化小鼠模型中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC均證明了其優(yōu)異的抗腫瘤免疫效果。在患者來源的腫瘤模型中進(jìn)行的進(jìn)一步評(píng)估表明，在6種癌癥的44個(gè)臨床樣本中，Multi-TAC招募并激活的T細(xì)胞-DC細(xì)胞協(xié)同作用導(dǎo)致了更好的抗腫瘤免疫反應(yīng)，總體有效率高達(dá)75%。

為了進(jìn)一步證明其通用性，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了用于同時(shí)招募T細(xì)胞-NK細(xì)胞以及T細(xì)胞-髓樣細(xì)胞的Multi-TAC。這種高度模塊化和可編程的Multi-TAC技術(shù)有望為免疫治療開辟道路。

總的來說，該研究開發(fā)了一個(gè)多模態(tài)和可編程平臺(tái)——多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-TAC），該平臺(tái)能夠?qū)⒍鄠€(gè)治療模塊集成到單一藥物中，從而在腫瘤-免疫微環(huán)境（TIME）內(nèi)實(shí)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞或髓樣細(xì)胞）的同時(shí)招募以及向腫瘤的靶向結(jié)合。Multi-TAC的高度模塊化和可編程的特性，有望在免疫治療及其他領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛應(yīng)用。