2024年11月14日，強生在在美國風濕病學會（ACR）上，披露了在研藥物nipocalimab在中度至重度干燥綜合征 (SjD) 成人患者中的2期DAHLIAS 研究最新分析結(jié)果，顯示接受nipocalimab的SjD患者的疾病活動性關(guān)鍵指標得到改善，IgG顯著降低超過77%。

       Nipocalimab 是一款潛在同類最佳的靶向FcRn的抗體療法；亦有望成為該靶點首個用于治療SjD的藥物。

       關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

       DAHLIAS是一項II期多中心、隨機、安慰劑對照雙盲研究，研究對象是抗Ro60和/或抗Ro52 IgG抗體血清陽性的中度至重度活動性原發(fā)性SjD成人患者，按照1:1:1的比例被隨機分配到接受每2周一次靜脈注nipocalimab（5或15 mg/kg）或安慰劑，直至第22 周，并接受方案允許的背景標準治療。安全性評估持續(xù)到第30周。結(jié)果顯示：

       在 24 周時 ，接受nipocalimab治療的患者ClinESSDAIa 評分顯著改善，達到主要終點。此外，關(guān)鍵次要終點包括包括多器官評估（DALc）、醫(yī)生評估（PhGAd）和臨床試驗終點綜合工具（STARe、CRESSf）；重要的SjD癥狀呈改善趨勢，包括口干、眼干和陰道干澀。

       具體來看，每兩周接受 15 mg/kg 治療的患者 IgG（包括自身抗體）水平顯著降低；抗 Ro 和抗 La 自身抗體基線水平最高的受試者的 ClinESSDAI 改善通常最大，這與nipocalimab誘導的 IgG 和總 IgG 自身抗體大幅減少有關(guān)。此外，在第 24 周，與安慰劑組 (32.7% vs. 16%) 相比，高劑量nipocalimab組 (15 mg/kg) 患者客觀唾液流量有所改善 (即至少比基線增加 50%)。

       關(guān)于Nipocalimab

       Nipocalimab旨在以高親和力結(jié)合來阻斷 FcRn 并降低循環(huán)免疫球蛋白 G (IgG) 抗體的水平，而不會影響其他免疫功能。

       2020 年8 月，強生以65 億美元收購生物技術(shù)公司Momenta，獲得3期藥物nipocalimab，加強自身免疫病管線的布局。

       目前，該藥物獲FDA和EMA授予胎兒和新生兒溶血性疾病(hddn)和溫熱性自身免疫性溶血性貧血(wAIHA)、全身型重癥肌無力（gMG）、胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥(FNAIT)快速通道指定；獲FDA和EMA授予wAIHA、hddn、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）和FNAIT孤兒藥認定；獲FDA授予hddn突破性療法；獲EMA授予hddn孤兒藥認定。

       關(guān)于干燥綜合征

       干燥綜合征是最常見的自身抗體驅(qū)動疾病之一，目前尚無任何療法獲批用于治療該疾病的系統(tǒng)療法。臨床上多隱匿起病，常有唾液腺、淚腺功能受損，血清學特征為自身抗體的大量產(chǎn)生和高免疫球蛋白血癥。超過 50% 的干燥綜合征患者患有中至重度疾病，疾病負擔可能與類風濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡一樣高，通常導致生活質(zhì)量和免疫功能紊亂以及死亡風險增加。

       據(jù)統(tǒng)計，全球約 400 萬人患病，女性發(fā)病率是男性的 9 倍。

       關(guān)于FcRn藥物

       靶點介紹

       FcRn 又稱Brambell受體，是一種由Fcgrt 基因編碼的非典型的Fcγ 受體（FcγRs）。FcγRs 對免疫球蛋白（IgG）的識別代表了一種重要的免疫調(diào)節(jié)方式，即能夠不IgG 上保守的Fc 結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，再以IgG免疫復合物（IgG IC）的形式遞送獨特的抗原決定簇。這些抗原決定簇被裝載到I 類和II 類MHC 分子上，隨后刺激相關(guān)CD8+和CD4+ T 細胞。IgG主要由脾臟以及淋巴結(jié)中的漿細胞合成和分泌，常以單體形式存在，是血清中最主要的抗體成分。在大多數(shù)體液免疫過程中，無論是針對病毒還是細胞病原體的保護作用也都涉及IgG 所介導的效應子功能。IgG能夠清除侵入人體的外源異物，F(xiàn)cRn則在人體內(nèi)用于維持IgG水平，增長IgG抗體半衰期，減緩IgG在溶酶體中的降解速度。

       研究表明，F(xiàn)cRn 廣泛表達于各個組織的細胞中，其中包括與血管壁對齊的內(nèi)皮細胞，腸上皮細胞、氣道上皮細胞、胎盤合胞體滋養(yǎng)細胞、肝細胞、內(nèi)皮細胞、髓樣細胞以及支氣管導管細胞等；此外，在造血細胞如B 細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞中也収現(xiàn)了高水平表達的FcRn，理論上可導致七八十種自身免疫性疾病。由FcRn 介導的抗原遞呈過程不能影響各個部位的穩(wěn)態(tài)免疫激活，是內(nèi)源抗腫瘤活性及腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)中的重要組成部分，該過程已被廣泛認可的CD8+ T 細胞能夠抗腫瘤方面的重要性相一致， 因此FcRn 介導的交叉遞呈也能夠啟動腫瘤保護的機制。

       交易情況

       據(jù)不完全統(tǒng)計，圍繞FcRn開展相關(guān)交易近9筆，除強生收購Momenta的nipocalimab外，其它交易主要圍繞巴托利單抗、efgartigimod（艾加莫德）以及tifalibep（替法利貝普）等藥物開展。

       在研藥物的進展

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球在研的FcRn藥物約十余種，以單克隆抗體為主；已獲批的適應癥主要包括重癥肌無力、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、原發(fā)免疫性血小板減少癥等。

       1、艾加莫德

       艾加莫德（Efgartigimod）是一款針對抗體介導自身免疫疾病的、高度靶向IgG 的新型治療藥物，是全球首 款FcRn 抑制劑。Efgartigimod 于2021 年12月獲FDA批準上市，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的成人gMG。2024年6月，F(xiàn)DA批準了艾加莫德皮下注射（VYVGART Hytrulo）用于治療CIDP。

       再鼎醫(yī)藥于2021年1月從Argenx 引進艾加莫德，擁有在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2023年7月，NMPA批準了艾加莫德α注射液的生物制品上市許可申請，用于與常規(guī)治療藥物聯(lián)合，治療AChR抗體陽性的成人gMG患者；同月，該藥物皮下注射劑型的生物制品上市許可申請（BLA）獲NMPA受理，用于治療成人gMG。2024年11月，NMPA已經(jīng)批準了艾加莫德皮下注射制劑用于治療CIDP成人患者的上市申請，這是國內(nèi)首個且目前唯一獲批CIDP適應證的藥物。

       除此以外，日本厚生勞動?。∕HLW）于2024年3月批準艾加莫德靜脈輸注劑型用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者。同月，公司宣布，基于對2期臨床研究RHO的數(shù)據(jù)分析，將計劃繼續(xù)推進艾加莫德在SjD成人患者中的3期臨床研究。

       gMG：在關(guān)鍵性III 期ADAPT臨床研究中，以1:1的比例隨機分配接受efgartigimod或安慰劑。結(jié)果顯示：研究達到主要研究終點：在乙酰膽堿受體抗體陽性（AChR Ab+）的gMG 患者中，根據(jù)重癥肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分，與安慰劑組相比，efgartigimod 治療組有更高比例的患者為應答者（67.7%vs 29.7%；p<0.0001）。應答者被定義為在MG-ADL 評分上至少有2 分的改善，且連續(xù)4 周或更長時間。此外，efgartigimod 治療組有40%的患者實現(xiàn)了微小狀態(tài)表達（定義為MG-ADL 評分為0[無癥狀]或1），而安慰劑組實現(xiàn)這一目標的患者比例僅為11.1%。在AChR-Ab+應答者中，84.1%的患者在治療的頭2 周內(nèi)MGADL評分有臨床意義的改善。安全性方面，efgartigimod 治療組與安慰劑相當（AEs：77% vs 84%），最常見的不良反應是頭痛（29% vs 28%）、鼻咽炎（12% vs 18%）。此外，3期ADAPT-SC研究顯示，在成年gMG患者中，與靜脈輸注相比，皮下注射劑型在第29天時總IgG的降低具有非劣效性。在第29天，與基線水平相比，艾加莫德α皮下注射劑型平均總IgG減少66.4%，而靜脈輸注劑型為62.2%。支持皮下注射劑的上市申請。

       CIDP：ADHERE研究是迄今最大規(guī)模的治療CIDP的臨床研究；其中，69%（221/322）接受艾加莫德皮下注射治療的患者，無論此前是否接受過治療都確認出現(xiàn)臨床改善，包括行動、功能和力量的改善。研究達到了主要研究終點（p<0.0001），研究證實，即與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射可降低復發(fā)風險61%（HR：0.39 95% CI：0.25；0.61）。安全性與此前艾加莫德靜脈輸注臨床研究和實際應用中的安全性特征基本一致。對中國患者的亞組分析顯示，與安慰劑相比，艾加莫德皮下注射的復發(fā)率降低了69%。此外，在該研究的開放標簽部分接受治療的中國患者中，有78%表現(xiàn)出臨床改善的證據(jù)（ECI）。

       ITP：全球3期臨床研究ADVANCE-IV結(jié)果已發(fā)表于2023年9月出版的《柳葉刀》，研究達到了主要終點，即與安慰劑相比，接受艾加莫德治療的慢性ITP患者獲得血小板計數(shù)持續(xù)應答的比例更高。研究顯示艾加莫德治療慢性ITP患者和持續(xù)性ITP患者起效快速，以及在國際工作組（IWG）評分中有51%緩解率（IWG評分是由ITP國際工作組制定的原發(fā)免疫性血小板減少癥評估工具，與臨床治療高度相關(guān)）。在不同類型的患者中均觀察到了主要終點應答者，無論患者年齡、疾病嚴重程度、確診時間、既往ITP治療或背景用藥情況。在這項為期24周的研究中，艾加莫德耐受性良好，觀察到的安全性和耐受性與此前的臨床研究一致。

       2、Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab是優(yōu)時比（UCB）開發(fā)的一種皮下注射的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結(jié)合FcRn；通過阻斷FcRn 和免疫球蛋白 G (IgG) 的相互作用，加速抗體的分解代謝并降低致病性 IgG 自身抗體的濃度。2023年6月，F(xiàn)DA批準Rystiggo（rozanolixizumab）的上市申請，用于治療gMG成人患者。

       2023年5月，公司發(fā)布了一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、適應性兩階段設計的3期MycarinG試驗數(shù)據(jù)，將300例患者隨機接受rozanolixizumab治療7 mg/kg或10 mg/kg或安慰劑，按每周一次皮下注射，治療期為6周，隨訪觀察期為8周。主要終點指標為MG-ADL，次要終點指標為MGC、QMG、患者自主報告的結(jié)局（PRO）及MG-ADL；安全性終點為導致治療中斷的不良事件（TEAEs）。結(jié)果顯示：

       （1）在治療后的第43天，高、低劑量組均顯現(xiàn)MG-ADL的大幅改善，相比基線變化值為–3.40與-3.37，安慰劑組為-0.78，且藥物治療組顯著優(yōu)于安慰劑組；（2）對MuSK抗體陽性gMG患者的亞組分析顯示，高劑量組改善幅度為–4.16，低劑量組為-7.28，安慰劑組為2.28；（3）在治療后的第43天，高、低劑量組在MGC、QMG分值及PRO的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組；癥狀改善最早于治療后的第8天顯現(xiàn)，貫穿整個治療期，直至第99天又恢復至基線水平。（4）MuSK抗體陽性gMG患者亞組顯示，無論接受的是高劑量或低劑量藥物，全部都獲得MG-ADL明顯改善（改善幅度≥2分），而安慰劑組僅14%（1/7）的患者達到這一改善幅度；以經(jīng)治后達到最輕癥狀的患者比率看，高劑量組為28%，低劑量組為26%，安慰劑組為3%。（5）總IgG水平的大幅下降出現(xiàn)在治療后的第8天，然后第99天恢復至基線水平。

       在安全性上，任何TEAEs或藥物相關(guān)TEAEs的發(fā)生率均很低，且與安慰劑組相近；高劑量組因TEAEs導致治療中斷的發(fā)生率略高，癥狀包括腹瀉、上腹痛、嘔吐、口腔皰疹、轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌、瘙癢癥和深靜脈血栓形成。研究期間未出現(xiàn)死亡、嚴重超敏反應及自殺傾向的患者，患者對藥物皮下注射的耐受性良好。

       3、巴托利單抗

       巴托利單抗（HBM9161）是一款抗FcRn單抗，可阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG（包括致病性IgG）的清除，有望為包括重癥肌無力在內(nèi)的致病性IgG介導的自身免疫性疾病帶來新一代療法。2022年10月，石藥集團與和鉑醫(yī)藥達成授權(quán)協(xié)議，取得巴托利單抗在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。

       2024年3月，公司公布了一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果，在這項隨機、雙盲、安慰劑對照平行研究中，共納入132例全身型重癥肌無力成人患者。這些患者隨機分配至巴托利單抗治療組及安慰劑組，進行以6周為一個周期的皮下注射治療，以患者重癥肌無力日常生活量表（MG-ADL）得分較基線的變化情況，評估巴托利單抗治療對疾病癥狀的改善效果。數(shù)據(jù)顯示，在治療開始的第2周，巴托利單抗治療組患者MG-ADL評分改善率曲線就較對照組產(chǎn)生了明顯的分離，提示巴托利單抗治療能夠快速起效，改善癥狀；在第43天，結(jié)束了第一個治療周期后，巴托利單抗治療組的ADL評分持續(xù)改善率（ADL評分較基線改善3分且連續(xù)持續(xù)4周的比例）達58.2%（對照組為31.1%）；在第一個治療周期中，巴托利單抗治療組患者達到最輕微癥狀表現(xiàn)（MSE，定義為ADL評分為0或1）的比例為25.4%，遠高于對照組4.7%。除此以外，在MG定量評分、MG復合評分、15項重癥肌無力生活質(zhì)量評分分析中，巴托利單抗治療組與對照組也呈現(xiàn)了相似的趨勢；在安全性上，巴托利單抗治療組與對照組治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）發(fā)生率相近，總體耐受性及安全性數(shù)據(jù)良好。

       4、Orilanolimab

       Orilanolimab (SYNT001)是一種FcRn單抗，有望能改善多種由IgG介導的罕見病的治療。該藥物最初由Syntimmune公司開發(fā)，后由Alexion收購；2020年12月，阿斯利康擬斥資約390億美元，收購Alexion公司；該藥物正式納入阿斯利康管線。目前，orilanolimab正在評估用于治療溫熱自身免疫性溶血性貧血（WAIHA）患者和尋常型PV或PF患者。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投、西南證券