2024年2月，安進(jìn)（Amgen）的研究人員在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表論文【1】，公布了其GLP-1類減肥藥MariTide的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
然而，這篇9個(gè)月前發(fā)表的論文卻突然讓安進(jìn)公司的市值一天之內(nèi)蒸發(fā)了120億美元。
原因是一名分析師無意間發(fā)現(xiàn)，這篇論文的補(bǔ)充文件中有一些Excel表格，表格中是一些實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)，而其中一個(gè)表格有一個(gè)可以通過右鍵單擊顯示出來的原本被隱藏的標(biāo)簽，隱藏了患者的骨密度數(shù)據(jù)。該分析師在隨后發(fā)布的研究報(bào)告中稱這一被隱藏的數(shù)據(jù)是一個(gè)“巨大的未知”，認(rèn)為骨密度是像MariTide這樣的GIPR拮抗劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)。該報(bào)告發(fā)布后，安進(jìn)公司的股價(jià)下跌了7%，市值蒸發(fā)了120億美元。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是腸道來源的腸促胰島素，可增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌，已被證明在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。除了腸促胰島素的作用外，GLP-1還促進(jìn)飽腹感，而GIP則促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存和代謝調(diào)節(jié)。
幾種GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，還能有效降低體重。雖然GLP-1RA的減重效果已經(jīng)比較成功，但增加額外的通路參與，將進(jìn)一步提高減重效果、增加效果持久性，改善耐受性。針對多個(gè)腸促胰島素通路的單分子多特異性激動(dòng)肽已成為減肥的有前途的治療策略。
人類全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）表明，GIP受體（GIPR）有助于調(diào)節(jié)體重，而GIPR基因敲除小鼠不受飲食誘導(dǎo)性肥胖的影響。使用抗GIPR抗體對GIPR進(jìn)行藥理學(xué)抑制，可防止飲食誘導(dǎo)小鼠和肥胖食蟹猴的體重增加。此外，GIPR拮抗與GLP-1R激動(dòng)相結(jié)合，協(xié)同降低了飲食誘導(dǎo)小鼠和肥胖食蟹猴的體重，表明GIPR/GLP-1R雙特異性分子可能提高肥胖治療效果。
為了驗(yàn)證這一假設(shè)，安進(jìn)開發(fā)了一系列與GLP-1肽結(jié)合的GIPR拮抗劑抗體（GIPR-Ab）并進(jìn)行了研究。這些雙特異性分子能夠拮抗GIPR并激動(dòng)GLP-1R通路，導(dǎo)致肥胖小鼠和猴子的體重下降和代謝參數(shù)改善。
MariTide就是這種雙特異性分子，通過氨基酸linker將全人源GIPR單克隆抗體與兩個(gè)GLP-1類似物激動(dòng)肽綴合而成。
論文顯示，在針對肥胖參與者的1期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，MariTide具有可接受的安全性和耐受性，以及明顯的劑量依賴性體重減輕，高劑量組參與者在每4周一劑注射，在第3次注射后（第85天）時(shí)，體重平均減輕了14.5%，更重要的是，該耀武顯示出了優(yōu)異的持久性，在治療后150天時(shí)體重減輕仍維持在11%以上。
被發(fā)現(xiàn)的隱藏?cái)?shù)據(jù)顯示，接受最高劑量MariTide治療的患者在12周治療期間平均損失了約4%的骨密度。
這一隱藏的數(shù)據(jù)被發(fā)現(xiàn)后，安進(jìn)公司回應(yīng)稱，這一骨密度損失是最高劑量組4名患者的平均值，該分組人數(shù)太少，平均骨密度下降是尤其其中一個(gè)參與者的骨密度下降所致。沒有發(fā)現(xiàn)使用MariTide治療與骨密度變化之間的聯(lián)系，1期臨床研究結(jié)果并不提示有任何骨骼安全問題，也不會(huì)改變對MariTide前景的信念。
在安進(jìn)回應(yīng)后，投資者似乎重拾了信心，安進(jìn)的股價(jià)隨后上漲了3.6%，恢復(fù)了一部分市值蒸發(fā)量。在缺乏明確證據(jù)的情況下，一個(gè)數(shù)據(jù)問題就導(dǎo)致公司股價(jià)的大幅下跌，這也表明了投資者對安進(jìn)的減肥藥MariTide的重視程度。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00966-w
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