近年來，靶向PD-1/PD-L1抗體能夠得到大規(guī)模應(yīng)用，但是靶向PD-1/PD-L1多肽卻不行，緣由在于多肽在人體內(nèi)容易被酶解，多肽血漿半衰期短，效果不佳，但是多肽也有優(yōu)點(diǎn)。
多肽較抗體，免疫原性相對更低，分子量小也易于質(zhì)控，受體-配體相互作用特異性更高。這些優(yōu)點(diǎn)可能有助于解決目前PD-1/PD-L1抗體的應(yīng)答率低的問題，通常而言，對于這類多肽的優(yōu)化方式是通過納米顆粒來實(shí)現(xiàn)遞送方法優(yōu)化。
然而，傳統(tǒng)的納米顆粒技術(shù)并不能做到持續(xù)有效地阻斷PD-1/PD-L1。
近日，中山大學(xué)，南方醫(yī)科大學(xué)，南方科技大學(xué)組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)采用了原位仿生自組裝策略的納米顆粒來遞送PD-1/PD-L1多肽，這種遞送的多肽不僅僅能夠靶向PD-L1，還能以纖維狀網(wǎng)絡(luò)的形式促進(jìn)未結(jié)合PD-L1聚集，加強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。相關(guān)成果發(fā)表于《Nature Communications》上。
原位仿生自組裝策略
原位仿生自組裝策略是指多肽分子在特定的生理或?qū)嶒?yàn)條件下，通過非共價相互作用（如氫鍵、親/疏水相互作用、靜電作用、π-π堆積等）自發(fā)地或觸發(fā)地在體系中結(jié)合連接，形成具有特定納米結(jié)構(gòu)的聚集體。這種聚集體通常具有生物相容性好、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，并表現(xiàn)出不同于單體多肽分子的特性和優(yōu)勢。
此前，國家納米科學(xué)中心的王浩課題組就依據(jù)該技術(shù)設(shè)計出了一款GNNQQNY-RGD多肽（G7-RGD），這種多肽由靶向和自組裝模塊兩部分組成。通過綁定細(xì)胞膜受體，多肽的構(gòu)象能夠隨著自組裝活化能的降低而趨于穩(wěn)定，從而促進(jìn)肽-蛋白復(fù)合物低聚化。
這款多肽靶向的是T細(xì)胞上的CD3受體，通過纖維轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，以對抗過度表達(dá)整合素αvβ3的腫瘤細(xì)胞。
而在這里，研究人員將該技術(shù)用在了PD-L1上，他們想試試能否用這類技術(shù)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，在這一設(shè)想的基礎(chǔ)上，研究人員開發(fā)了一款纖維-可轉(zhuǎn)化肽單體(TPM)的納米顆粒。
TPM1
TPM1由一個針對PD-L1的基序（SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK）、一個源自β-淀粉樣蛋白（Aβ）肽60的β-折疊和氫鍵肽基序（FFVLK）以及一種熒光染料（Ce6）組成。Ce6用于促進(jìn)TPM1在體外的自組裝，同時也用于監(jiān)測TPM1在體內(nèi)的分布。
在水性條件下，TPM1能夠自組裝成球形納米顆粒，其中Ce6和FFVLK區(qū)域構(gòu)成疏水核心，而SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK區(qū)域則構(gòu)成親水外殼。在存在人或小鼠PD-L1蛋白的情況下，TPM1納米顆粒能夠在體外被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米纖維。
TPM1納米粒子能夠結(jié)合多種高表達(dá)PD-L1的活腫瘤細(xì)胞（如乳腺癌、肝細(xì)胞癌和肺癌細(xì)胞）細(xì)胞膜上的PD-L1，并在PD-L1結(jié)合誘導(dǎo)下于細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維狀網(wǎng)絡(luò)。
TPM1納米粒子能夠在細(xì)胞膜上進(jìn)行長時間的滯留。這種結(jié)合對其他膜蛋白（如PGRMC1）的表達(dá)沒有影響。對于PD-L1蛋白低表達(dá)的細(xì)胞，TPM1納米粒子反而可以通過網(wǎng)格蛋白、小凹或巨胞飲依賴的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
值得一提的是，在乳腺癌細(xì)胞中，由于乳腺癌細(xì)胞能夠迅速內(nèi)吞PD-L1抗體并迅速降解，這可能導(dǎo)致療效下降。相比之下，由TPM1納米顆粒形成的纖維狀網(wǎng)絡(luò)就能在腫瘤細(xì)胞膜上保留較長時間，這可能比PD-1抗體提供更持久的阻斷作用。
從免疫機(jī)制上來看，腫瘤免疫微環(huán)境中的IFN-γ是一把雙刃劍，它既可以在CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能以清除腫瘤細(xì)胞的重要細(xì)胞因子，又可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，可能是腫瘤細(xì)胞對CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抵抗的機(jī)制之一。
而TPM1納米粒子不僅能捕獲由IFN-γ誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞膜上新生成的PD-L1蛋白，還能將這些PD-L1蛋白聚集在細(xì)胞膜上。這些發(fā)現(xiàn)證明TPM1納米粒子具有聚集未結(jié)合PD-L1蛋白的能力。
這種聚集未結(jié)合和結(jié)合PD-L1蛋白的納米顆粒對于PD-1/PD-L1療法的擴(kuò)展具有相當(dāng)前景，可能是增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑類療法的潛在手段之一。
參考來源：
Mao, C., Deng, F., Zhu, W. et al. In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy. Nat Commun 15, 9723 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54081-9
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