哺乳動(dòng)物以及人類組織的發(fā)育和特化需要對(duì)代謝程序的精細(xì)調(diào)控。多能造血干細(xì)胞經(jīng)過不同的階段發(fā)育為完全成熟的紅細(xì)胞，這種高度特化的細(xì)胞缺乏包括線粒體在內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞器，充滿了用于氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)的血紅蛋白。紅細(xì)胞發(fā)育成熟的過程由一系列復(fù)雜的代謝過程定義，許多代謝酶的遺傳缺陷可導(dǎo)致紅細(xì)胞病，例如鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血就會(huì)表現(xiàn)出特定的代謝異常。
然而，我們對(duì)支持紅細(xì)胞生成的代謝過程及其調(diào)節(jié)相關(guān)疾病病理生理學(xué)的潛力仍不完全了解。
2024年11月15日，圣裘德兒童醫(yī)院徐劍教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：A Glutamine Metabolic Switch Supports Erythropoiesis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)化支持紅細(xì)胞生成，從而確定了谷氨酰胺這種氨基酸此前未知的新作用。該研究還揭示了調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝是治療常見紅細(xì)胞疾病（例如β-地中海貧血、鐮狀細(xì)胞?。┑臐撛诜椒ǎ送?，谷氨酰胺與谷氨酸的比值可用于評(píng)估紅細(xì)胞疾病治療效果。
紅細(xì)胞上人體中數(shù)量最多的細(xì)胞類型，占據(jù)成年人的成熟細(xì)胞總數(shù)的84%。眾所周知，成熟的紅細(xì)胞沒有線粒體等細(xì)胞器，這就引出一個(gè)重要問題——成熟的紅細(xì)胞如何處理代謝需求，以建立如此龐大的數(shù)量。
為了回答上述問題，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)描繪了紅細(xì)胞成熟過程中每個(gè)階段的代謝變化，以了解調(diào)節(jié)正常紅細(xì)胞成熟的代謝過程，以及在相關(guān)疾病中這些代謝過程可能如何改變。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種氨基酸——谷氨酰胺的代謝發(fā)生了非常顯著的變化，在紅細(xì)胞生成的早期階段，谷氨酰胺在干細(xì)胞中被分解作為能量來源以滿足各種代謝需求，而在后期階段則發(fā)生了完全逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞停止了分解谷氨酰胺，而是開始合成谷氨酰胺。血紅素是血紅蛋白的主要成分，而血紅蛋白是紅細(xì)胞中負(fù)責(zé)攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。紅細(xì)胞的成熟取決于血紅素的產(chǎn)生，而血紅素在產(chǎn)生過程中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物銨（NH4+），如果這些銨沒有被及時(shí)清除，就會(huì)引起氧化應(yīng)激。該研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞開始產(chǎn)生谷氨酰胺合成酶（GS），通過將谷氨酸與銨結(jié)合產(chǎn)生谷氨酰胺，來促進(jìn)銨的清除。
這一發(fā)現(xiàn)影響了β地中海貧血等紅細(xì)胞疾病的治療，因?yàn)橛糜谥委熯@些疾病的藥物與紅細(xì)胞成熟改善相關(guān)。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，它的清除是致命的。在遺傳學(xué)研究中，極少看到有谷氨酰胺合成酶基因突變的患者，因?yàn)樵摶驅(qū)ε咛グl(fā)育也至關(guān)重要，其突變會(huì)對(duì)整個(gè)身體產(chǎn)生影響。
通過對(duì)谷氨酰胺合成酶的條件性失活，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺代謝紊亂和紅細(xì)胞紊亂之間的直接聯(lián)系。這項(xiàng)研究表明，谷氨酰胺從分解到合成的代謝轉(zhuǎn)化過程在β-地中海貧血等各種紅細(xì)胞疾病中受損，從而引起類似于谷氨酰胺合成酶缺乏的代謝表型，其特征可為谷氨酸和銨水平增加，以及谷氨酰胺水平降低。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了谷氨酰胺合成酶的氧化是β-地中海貧血中這種谷氨酰胺從分解到合成的代謝轉(zhuǎn)化缺陷的原因。通過增加谷氨酰胺合成酶的表達(dá)，以恢復(fù)其酶活性，從而治療了β-地中海貧血。
羅特 西普（Luspatercept）是一種治療貧血的紅細(xì)胞成熟劑，可用于治療β-地中海貧血，但該藥物的作用機(jī)制尚未完全闡明。
該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Luspatercept治療的患者的谷氨酰胺與谷氨酸的比率增加，表明該藥物可能通過恢復(fù)谷氨酰胺水平來發(fā)揮對(duì)貧血的治療作用。這也是首次將Luspatercept這種藥物的治療效果與改善谷氨酰胺代謝聯(lián)系起來的研究。
L-谷氨酰胺已被用于緩解鐮狀細(xì)胞病的癥狀，但其作用機(jī)制也同樣存在爭議。該研究發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酰胺補(bǔ)充劑可能是通過修復(fù)對(duì)谷氨酰胺合成酶的破壞而發(fā)揮治療效果。
除了對(duì)治療紅細(xì)胞疾病產(chǎn)生直接影響外，該研究還顯示，谷氨酰胺與谷氨酸比值可作為評(píng)估紅細(xì)胞疾病治療效果的生物標(biāo)志物。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了從谷氨酰胺分解到合成的代謝轉(zhuǎn)換，這對(duì)紅細(xì)胞生成至關(guān)重要。該研究提出，從血紅素生物合成和其他代謝過程中吸收和解毒銨的需求導(dǎo)致了谷氨酰胺合成的選擇性激活，作為生成紅細(xì)胞的一種特化的代謝適應(yīng)。在β-地中海貧血中，氧化應(yīng)激導(dǎo)致谷氨酰胺合成酶活性受損，從而導(dǎo)致谷氨酸和銨的積累，而增強(qiáng)谷氨酰胺合成酶活性可緩解這些代謝和病理缺陷。這些發(fā)現(xiàn)揭示一種特化的、進(jìn)化保守的代謝適應(yīng)，利用這一適應(yīng)可能幫助減輕常見的紅細(xì)胞疾病。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh9215
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