細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，它們的浸潤(rùn)通常是有效的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。然而，只有一小部分腫瘤內(nèi)富集CTL的患者能從ICB療法中獲益，而且在接受ICB療法后，一些患者甚至?xí)霈F(xiàn)疾病的超進(jìn)展，這表明CTL在人類癌癥進(jìn)展中存在未被識(shí)別的致病作用。
到目前為止，CTL在人類癌癥中是否以及如何發(fā)揮促癌作用尚不明確。更重要的是，必須解決的一個(gè)相關(guān)問題是：腫瘤微環(huán)境中的CTL的致病性是否取決于它們的克隆反應(yīng)性。如果這樣的話，我們?nèi)绾文軌蜷_發(fā)出更加合理的免疫療法策略呢？
2024年11月15日，中山大學(xué)生命科學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma 的研究論文。
該研究揭示了肝細(xì)胞癌（HCC）中，癌周巨噬細(xì)胞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）相關(guān)的降解機(jī)制介導(dǎo)的胞質(zhì)途徑途徑將抗原交叉呈遞給腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD103+CTL），這一過程導(dǎo)致CD103+CTL滯留在癌周區(qū)域，從而激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，促進(jìn)肝癌進(jìn)展和免疫治療抵抗。
對(duì)HCC患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，盡管存在組織駐留效應(yīng)細(xì)胞表型，但CD103+CTL的聚集預(yù)示著接受多種治療的HCC患者的不良臨床結(jié)局。相應(yīng)地，靶向腫瘤微環(huán)境中CD103+CTL重新分布的治療策略，不僅能促進(jìn)腫瘤內(nèi)CD103+CTL的浸潤(rùn)，還能削弱癌周巨噬細(xì)胞的促腫瘤炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法對(duì)HCC的治療效果。
CTL的克隆擴(kuò)增和反應(yīng)性通常是由MHC I分子呈遞來自癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的外源性抗原所啟動(dòng)的。有趣的是，樹突狀細(xì)胞（DC）作為淋巴器官中的專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，可以通過兩種途徑交叉呈遞直接激活CTL的克隆擴(kuò)增和效應(yīng)功能：胞質(zhì)途徑利用新合成的MHC I分子呈遞由蛋白酶體降解的內(nèi)化的外源性抗原，而液泡途徑利用內(nèi)化的MHC I分子呈遞由溶酶體降解的抗原。然而，在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞的發(fā)育和成熟往往受到阻礙，而促腫瘤生成的巨噬細(xì)胞構(gòu)成了主要的專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞。因此，評(píng)估腫瘤微環(huán)境中促腫瘤巨噬細(xì)胞與CTL之間的雙向相互作用，包括交叉呈遞，對(duì)于理解它們?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用和潛在機(jī)制至關(guān)重要。
基于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的絕 對(duì)數(shù)量和空間分布，實(shí)體腫瘤的免疫特征可以分為三種亞型：免疫富集型、免疫排斥型和免疫荒漠型。這些亞型中，免疫排斥型指的是CTL聚集在腫瘤周圍的癌周間質(zhì)而不是腫瘤巢內(nèi)。
截至目前，在癌癥患者中，尤其是接受免疫療法的癌癥患者中，癌周CTL的特性、聚集機(jī)制和生物學(xué)功能仍不明確。
肝細(xì)胞癌（HCC）通常發(fā)生在有炎癥的肝臟中，因此腫瘤部位的炎癥環(huán)境會(huì)對(duì)惡性腫瘤的行為和治療效果產(chǎn)生顯著影響。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管癌周CTL表現(xiàn)出具有克隆擴(kuò)增和高反應(yīng)性的CD103+組織駐留效應(yīng)表型，但這些細(xì)胞的聚集預(yù)示著接受手術(shù)切除、ICB療法、手術(shù)切除+ICB療法，以及ICB療法+經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的患者的不良治療結(jié)局。
從機(jī)制上來說，癌周巨噬細(xì)胞的交叉呈遞導(dǎo)致了CD103+CTL在肝細(xì)胞癌腫瘤的癌旁區(qū)域的保留。重要的是，交叉呈遞后，癌周CD103+CTL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中NLRP3的活化和隨后的炎癥反應(yīng)，從而為肝癌進(jìn)展和減弱免疫治療效力創(chuàng)造有利條件。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 癌周CD103+克隆擴(kuò)增的CTL預(yù)示著較差的免疫治療效果；
● 癌周巨噬細(xì)胞的交叉呈遞導(dǎo)致了肝細(xì)胞癌（HCC）中CD103+CTL的滯留；
● 反應(yīng)性CTL通過激活NLRP3炎癥小體啟動(dòng)巨噬細(xì)胞的致病性；
● CD103+CTL的重新分布可增強(qiáng)免疫治療效果；
鑒于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，研究選擇性調(diào)節(jié)效應(yīng)CTL空間定向的機(jī)制可能帶來癌癥治療新策略。研究團(tuán)隊(duì)建議，將抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法與重新分布CD103+CTL的藥物聯(lián)合，可能有助于肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。
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