Arrowhead/維亞臻：每季度一針強(qiáng)效小核酸降脂藥向FDA遞交上市申請(qǐng)

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-11-20

2024年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布，公司已向美國食品藥品管理局 (FDA)遞交了plozasiran的上市申請(qǐng)，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征 (FCS)。

2024年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）宣布，公司已向美國食品藥品管理局 (FDA)遞交了plozasiran的上市申請(qǐng)，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征 (FCS)。

除此以外，公司還在美國心臟協(xié)會(huì) 2024 年科學(xué)會(huì)議 (AHA24) 上，以口頭報(bào)告的形式披露了3期PALISADE研究和2期MUIR和SHASTA-2研究開放標(biāo)簽擴(kuò)展(OLE)試驗(yàn)的最新結(jié)果。

關(guān)于Plozasiran

Plozasiran（ARO-APOC3）是一款肝臟靶向的小干擾RNA藥物，通過高效且持久地沉默載脂蛋白C-III (APOC3)的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表達(dá)，進(jìn)而通過脂蛋白脂酶依賴性和非依賴性雙重途徑，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。

該藥物已獲FDA授予的孤兒藥資格和快速通道資格以及EMA授予的孤兒藥資格。目前，plozasiran已在三個(gè)在研適應(yīng)癥中產(chǎn)生令人信服的臨床數(shù)據(jù)，包括高甘油三酯血癥、血脂障礙、FCS等。

維亞臻生物擁有plozasiran大中華地區(qū)權(quán)益，目前該產(chǎn)品在中國正開展針對(duì)中國成人FCS患者的III期臨床試驗(yàn)，并已于2024年初完成全部患者入組，預(yù)計(jì)于2025年一季度完成該臨床試驗(yàn)。Plozasiran已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局突破性治療藥物認(rèn)定，將加速該產(chǎn)品在中國的臨床開發(fā)和注冊(cè)上市路徑。

此外，公司還打算在 2025年向其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交用于plozasiran治療 FCS 患者的上市申請(qǐng)。

本次新藥申請(qǐng)主要基于ALISADE 研究的積極結(jié)果，在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中，將受試者隨機(jī)接受每三個(gè)月一次的plozasiran 25mg、50mg或安慰劑皮下注射治療，持續(xù)12個(gè)月。完成隨機(jī)期的受試者有資格繼續(xù)參加擴(kuò)展期研究。主要終點(diǎn)是第10個(gè)月經(jīng)安慰劑校正中位甘油三酯（TG）水平變化。結(jié)果顯示：

• 接受25mg或50mg的plozasiran治療的患者分別實(shí)現(xiàn)了中位TG水平減少80%和78%。

• Plozasiran還達(dá)到了所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，包括第10個(gè)月和第12個(gè)月（平均）空腹甘油三酯從基線的百分比變化；第10個(gè)月空腹APOC3從基線的百分比變化；第12個(gè)月空腹APOC3從基線的百分比變化；在隨機(jī)對(duì)照研究期間急性胰腺炎事件的發(fā)生率。

• 每三個(gè)月一次給藥的plozasiran在整個(gè)研究期間持續(xù)的降低甘油三酯水平，且變異性低。

• 在安全性上，報(bào)告治療中出現(xiàn)的不良事件（AEs）的受試者數(shù)量在plozasiran和安慰劑組中相似。重度和嚴(yán)重不良事件在plozasiran組中比在安慰劑組中更少見。報(bào)告最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、頭痛和惡心。

關(guān)于PALISADE結(jié)果

PALISADE是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期研究，在21個(gè)國家的58個(gè)中心進(jìn)行。研究納入經(jīng)基因確診或臨床診斷為FCS的成年患者，隨機(jī)分配接受plozasiran（25 mg或50 mg）或安慰劑治療，每3個(gè)月皮下注射一次，為期12個(gè)月。主要終點(diǎn)是第10個(gè)月空腹甘油三酯相對(duì)于基線的百分比變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是空腹甘油三酯水平從基線到10個(gè)月和12個(gè)月平均值的百分比變化，空腹APOC3水平從基線到10個(gè)月和12個(gè)月的變化，以及急性胰腺炎的發(fā)病率。結(jié)果顯示：

• 25mg的plozasiran可快速、深度和持續(xù)地降低APOC3水平，降低幅度超過90%，TG水平降低約80%。

• 至少有一半患者的甘油三酸酯水平低于 500 mg/dL，約 75% 的患者甘油三酸酯水平低于 880 mg/dL，超過 80% 的患者甘油三酸酯水平低于 1000 mg/dL，與 FCS 基因型無關(guān)。

• 此外，Plozasiran 降低了總膽固醇 (TC)，最小二乘 (LS) 平均降低-41%，非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C) 降低-50%，殘留膽固醇或極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 降低 -67%，而 HDL-C 則增加52%，載脂蛋白 AI (ApoA-I) 在 12 個(gè)月時(shí)增加 21%。

• 盡管plozasiran 可增加低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平，但不會(huì)增加總 ApoB 或 ApoB-100。

關(guān)于MUIR 和 SHASTA-2 OLE 結(jié)果

在 OLE 期共納入 418 名受試者，分別來自針對(duì)混合性高脂血癥患者的 2 期 MUIR 研究和嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的 SHASTA-2 研究，受試者均接受了每季度 25 mg的 plozasiran 治療。結(jié)果顯示：

• 在盲法部分的研究中，10、25或50mg的plozasiran在MUIR和SHASTA-2中患者TGs平均降低高達(dá)-64%和高達(dá)-74%。在15個(gè)月的隨訪中，MUIR和SHASTA-2組患者的谷值下降幅度分別維持在-73%和-86%。

• 觀察到 TG 和 APOC3 持續(xù)下降、殘余膽固醇，非HDL-C的降低、apoB的有利變化、HDL-C的升高、LDL-C或Lp(a)沒有變化。此外，沒有觀察到HbA1c惡化，也沒有新發(fā)糖尿病。

• 在安全性上，耐受性普遍良好；PALISADE 研究中最常見的治療出現(xiàn)不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎和惡心。在臨床研究和研究人群中，最常見的治療性不良事件是 COVID-19、上呼吸道感染、頭痛、2 型糖尿病和腹痛。

關(guān)于靶向APOC3藥物

APOC3 主要在肝中合成，少量在腸中合成，通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受體（LDLR）的活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。研究表明，抑制APOC3基因表達(dá)，可顯著降低甘油三酯脂蛋白（TRLs）水平，減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，在抑制APOC3 方面，核酸可能比單抗療法更有效，siRNA通過RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）的內(nèi)在作用模式，皮下給藥的頻率更低，也可能比ASO 更具價(jià)格優(yōu)勢(shì)。