對于Neurogene來說，剛剛渡過的應該是充滿戲劇性的一周，在上周一時，該公司公布了核心管線AAV基因療法NGN-401的I/II期臨床數(shù)據(jù)，從效果上來看療效數(shù)據(jù)非常顯著，按理來說這對于公司股價應當是一大利好，然而當天卻意外發(fā)生了一例與治療相關的嚴重不良事件。這使得公司在當日的盤后交易大跌35%。
然而，這只是一個開始。在本周一，更為不利的消息遭到公布，出現(xiàn)嚴重不良事件的患者現(xiàn)在病情危急。這使得該公司截止本周一收盤大跌42.58%，市值從11日前的9億多美元縮水到如今的3億美元左右。
被競爭對手超越？
NGN-401所治療的雷特綜合征，是一種嚴重影響兒童神經(jīng)發(fā)育的疾病，主要見于女性，這一疾病主要會導致患者智力殘疾。由于該病癥主要由先天性X染色體上基因MECP2突變或缺失引起，因此Neurogene的治療策略想要以AAV9遞送全長人MECP2基因來解決問題。
根據(jù)Neurogene的說法，NGN-401最值得稱道的是反而是安全性，NGN-401采用的是公司專有的EXACT技術。這一技術通過提供針對過表達毒性的安全閥，使得野生型和突變型的MECP2轉基因水平保持一致，而不會產生過表達毒性。
理論上來說，AAV過表達會導致大量病毒顆粒被免疫系統(tǒng)識別，從而引發(fā)過強的免疫反應，甚至可能對細胞造成損傷，而在腦內注射則有可能導致血腦屏障被破壞，導致神經(jīng)毒性。
巧合的是，競爭對手Taysha Gene Therapies也開發(fā)了一種防止過表達毒性的miRARE技術，也是用于雷特綜合征，管線TSHA-102臨床進展與Neurogene的差不多，高劑量組并未出現(xiàn)嚴重不良事件。
所以出現(xiàn)安全性問題對于Neurogene來說是非常致命的，這意味著Neurogene的EXACT技術將無法自圓其說，同時競爭優(yōu)勢蕩然無存。與之相對的則是，Taysha Gene從上周開始，股價暴漲。從上周的1.6美元/股到如今2.28美元/股收盤。
信息披露不及時
除了這一問題以外，Neurogene的披露信息不及時也是股價暴跌的原因之一。上周一時該公司并未披露嚴重不良事件危急到生命。當時的報告表示，大多數(shù)治療相關不良事件(AE)是已知的腺相關病毒(AAV)的潛在風險，對類固醇有反應，已經(jīng)解決或正在解決。嚴重不良事件與已知風險一致。
而等到本周一，從Neurogene的公告中才知道，患者是出現(xiàn)了全身性過度炎癥綜合征，全身性過度炎癥綜合征是一種罕見的危及生命的免疫反應，可導致細胞因子異常釋放和噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)和多系統(tǒng)炎癥綜合征。從本質上講，身體的免疫系統(tǒng)在應對某種壓力時會反應過度，從而引發(fā)大規(guī)模的炎癥級聯(lián)反應，從而導致不可逆的器官功能障礙甚至死亡。
造成的后果顯然是嚴重的，Neurogene在最初被告知并發(fā)癥后向FDA報告了該事件。該機構對NGN-401的安全數(shù)據(jù)進行了審查，并批準該公司繼續(xù)使用較低劑量測試基因療法。然而，較高劑量群組已暫停，將不再招募該劑量的患者。
更加不幸的是，根據(jù)發(fā)布的消息，在Neurogene更新試驗協(xié)議期間，本季度低劑量群組的招募也暫停了。
總結
總的來說，在罕見病中相對不這么罕見的雷特綜合征是個潛在的大市場，Neurogene的失利有可能使其失去行業(yè)領軍企業(yè)的地位。即便此次高劑量臨床暫停解除，也可能大大拖延Neurogene的臨床進度。
參考來源：
https://ir.neurogene.com/news-releases/news-release-details/neurogene-reports-positive-interim-efficacy-data-first-four-low
https://ir.neurogene.com/news-releases/news-release-details/neurogene-reports-third-quarter-2024-financial-results-and
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