俗話說，一朝被蛇咬，十年怕井繩。壓力或創(chuàng)傷會導(dǎo)致人們陷入對過去經(jīng)歷的恐懼之中，并且為了避免自己再次處于同樣境地而過度應(yīng)激和焦慮。這種廣泛性恐懼在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）患者中很常見。
值得注意的是，壓力被定義為任何對動物的穩(wěn)態(tài)提出挑戰(zhàn)和風(fēng)險的刺激。應(yīng)激反應(yīng)與PTSD的發(fā)生有關(guān)，并誘導(dǎo)記憶退化。因此，理解壓力如何破壞記憶形成仍然是一個重要且未解答的問題。
2024年11月15日，加拿大多倫多兒童醫(yī)院的 Sheena Josselyn 教授團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice 的研究論文。
該研究揭示了壓力如何破壞記憶的形成并導(dǎo)致記憶泛化，尤其是對恐懼事件的回憶。壓力應(yīng)激使得小鼠大腦杏仁核（amygdala）的神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)生故障，導(dǎo)致小鼠在無害情況下也會出現(xiàn)焦慮反應(yīng)，這可能有助于解釋為什么壓力大的人即使是在安全的環(huán)境中也常常感到坐立難安。這些研究結(jié)果將為PTSD和焦慮癥患者的治療提供新思路。
記憶在大腦中是有實體的，它們被包裝成一組又一組的神經(jīng)元，稱為記憶印跡。當(dāng)記憶剛形成時，這些記憶印跡是十分活躍的；與之相反，當(dāng)記憶被破壞時，這些記憶印跡就會消失或者被投射到更廣泛的區(qū)域。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊團(tuán)隊首先探索了壓力是否會破壞記憶的形成，并把重點放在了大腦中一個叫做杏仁核（amygdala）的區(qū)域。杏仁核是產(chǎn)生情緒、識別情緒和調(diào)節(jié)情緒，以及控制學(xué)習(xí)和記憶的腦部組織，兒童自閉癥似乎也與杏仁核有關(guān)。
研究團(tuán)隊在小鼠身上進(jìn)行了一個精心設(shè)計的三步實驗。首先，他們給成年小鼠注射應(yīng)激激素皮質(zhì)酮或在一個小管內(nèi)限制它們活動30分鐘，這兩種方法都能提高皮質(zhì)酮水平，使得它們處于應(yīng)激狀態(tài)，從而提高了皮質(zhì)酮水平。第二步，他們把這些受到壓力刺激的小鼠放在一個房間里，播放30秒中等音調(diào)的聲音（這是一個中性事件）。休息一段時間后，小鼠再次回到房間中，播放30秒的高音調(diào)口哨聲，最后對足部進(jìn)行2秒的電擊，以模擬可怕的事件。同時，研究團(tuán)隊對未受到壓力處理的正常小鼠也進(jìn)行了相同的實驗。
壓力應(yīng)激導(dǎo)致恐懼記憶泛化的實驗設(shè)計
為了測試小鼠如何存儲這些經(jīng)歷的記憶，研究團(tuán)隊將兩組小鼠（有壓力和無壓力）放在一個新環(huán)境中并分別播放上述兩種音調(diào)，同時觀察它們的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，無壓力小鼠只有在聽到高音調(diào)口哨聲時才會僵直呆住，而有壓力的小鼠對這兩種聲音都做出了呆住的反應(yīng)，這表明它們無法區(qū)分中性和可怕的事件。
接下來，研究團(tuán)隊使用各種技術(shù)來觀察小鼠的神經(jīng)活動，他們發(fā)現(xiàn)，在記憶形成過程中，沒有壓力的小鼠在對高音調(diào)口哨聲和足部電擊的反應(yīng)中形成了小的記憶印記，這些記憶印記只有在暴露于口哨聲時才會重新激活。但受到壓力的老鼠形成了更大的記憶印記，無論暴露在哪種聲音下，這些對可怕事件的記憶都會被重新激活。
外源注射皮質(zhì)酮導(dǎo)致壓力應(yīng)激并誘導(dǎo)恐懼記憶的泛化
進(jìn)一步實驗揭示了小鼠大腦中產(chǎn)生更大印記的一連串事件。在正常情況下，杏仁核中的特定神經(jīng)元通過釋放被稱為γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)遞質(zhì)來阻斷神經(jīng)元活動。這確保了一個小的印記只對應(yīng)一種負(fù)面記憶，這就像是檢票口只讓持門票的人進(jìn)入。然而，在壓力應(yīng)激的情況下，興奮性神經(jīng)元會向大腦輸送一種被稱為內(nèi)源性大麻素的神經(jīng)遞質(zhì)，這種神經(jīng)遞質(zhì)會與那些抑制性神經(jīng)元上的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，阻止它們釋放GABA，從而產(chǎn)生更大的記憶印記。換而言之，檢票口發(fā)生故障了，所有人無論有沒有門票都可以進(jìn)去。
壓力應(yīng)激通過降低外側(cè)杏仁核的白蛋白陽性(PV+)神經(jīng)元的活動來誘導(dǎo)恐懼記憶的泛化
不僅如此，研究團(tuán)隊還使用兩種藥物逆轉(zhuǎn)了壓力對記憶形成的影響，其中一種藥物米非司酮已被批準(zhǔn)用于終止妊娠。這兩種藥物要么阻斷了糖皮質(zhì)激素受體，要么阻斷了內(nèi)源性大麻素的產(chǎn)生，從而使得壓力大的小鼠回憶起記憶的方式和沒有壓力的小鼠一樣。
但研究團(tuán)隊在論文中作出提醒，這些藥物的副作用超出了大腦之外，并且只有在記憶形成的時候用藥才有效，所以在人類身上的治療效果可能十分有限。目前，研究團(tuán)隊團(tuán)隊正在嘗試探索記憶形成后是否還會被改變，或者是否有其他方法來減輕壓力對記憶的影響。
研究模式圖
總的來說，這項發(fā)表于 Cell 的研究揭示了壓力導(dǎo)致廣泛性恐懼的神經(jīng)機(jī)制，為壓力應(yīng)激誘導(dǎo)的記憶改變提供了新見解，可能為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）等壓力相關(guān)疾病的治療干預(yù)提供潛在方法。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.034
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
