耿美玉團(tuán)隊(duì)最新論文，揭示國產(chǎn)阿爾茨海默病新藥GV-971靶向腸道細(xì)菌的治療機(jī)制

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作者：王聰來源：生物世界

2024-11-21

2019年11月2日，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了我國自主研發(fā)的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，這是國際上首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

GV-971是以海洋褐藻提取物為原制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，由中國科學(xué)院上海藥物所耿美玉研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司開發(fā)。此前，耿美玉團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表論文【1】，該研究指出，GV-971通過抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸積累，控制神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損害，強(qiáng)調(diào)了腸道菌群失調(diào)促進(jìn)的神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病進(jìn)展中的作用，并提出了通過重塑腸道菌群來治療阿爾茨海默病的新策略。

然而，該研究提出的GV-971通過靶向腦-腸軸來發(fā)揮對阿爾茨海默病的治療效果，受到部分質(zhì)疑，例如饒毅教授曾在 Cell Research 期刊發(fā)文提出問題，他表示：“從未見過一種藥物有如此多的靶點(diǎn)來治療或緩解一種疾病”【2】。耿美玉在Cell Research 期刊發(fā)文回應(yīng)道：一種藥物通過多個途徑發(fā)揮治療效果并不罕見，例如二甲雙胍【3】。2021年5月，綠谷制藥啟動了GV-971治療阿爾茨海默病的國際多中心3期臨床試驗(yàn)，但一年后，綠谷制藥宣布提前終止了這一臨床試驗(yàn)。

2024年11月19日，中國科學(xué)院上海藥物所耿美玉團(tuán)隊(duì)（王薪懿博士和謝作權(quán)博士為共同第一作者）在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Sodium oligomannate disrupts the adherence of Ribhigh bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice 的研究論文【4】。

該研究在阿爾茨海默病小鼠模型5XFAD中發(fā)現(xiàn)，GV-971通過破壞一種Ribhigh腸道細(xì)菌對腸上皮的黏附，從而阻斷阿爾茨海默病小鼠模型中血清淀粉樣蛋白A（SAA）觸發(fā)的輔助性T淋巴細(xì)胞1型（Th1）炎癥。該研究進(jìn)一步揭示了腸道細(xì)菌與阿爾茨海默病進(jìn)展之間的分子聯(lián)系，以及GV-971靶向“腦-腸軸”治療阿爾茨海默病的機(jī)制。

腸道菌群失調(diào)與阿爾茨海默?。ˋD）的進(jìn)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)腸道菌群多樣性和組成可以減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積，并改變斑塊局部小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和激活狀態(tài)，這引起了人們對微生物組在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用的研究興趣

近年來，微生物領(lǐng)域的多組學(xué)測序技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，使得我們可以在屬和種水平上鑒定阿爾茨海默病相關(guān)腸道菌群變化。與此同時，越來越多的研究揭示了微生物影響大腦的機(jī)制。微生物組相關(guān)的代謝、免疫和神經(jīng)化學(xué)因素最終都會影響神經(jīng)系統(tǒng)。例如，在阿爾茨海默病中，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌的改變與T細(xì)胞失衡、上皮屏障滲漏（腸漏癥）和細(xì)菌移位增加相關(guān)，各種細(xì)菌代謝物（包括短鏈脂肪酸、犬尿氨酸和氨基酸）已被發(fā)現(xiàn)是與阿爾茨海默病發(fā)生相關(guān)的免疫細(xì)胞的神經(jīng)遞質(zhì)前體或能量來源。

盡管研究取得了進(jìn)展，但由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和疾病的微妙和進(jìn)化性質(zhì)，腸道失衡與阿爾茨海默病之間的內(nèi)在聯(lián)系仍不清楚。事實(shí)上，阿爾茨海默病的不同階段表現(xiàn)出不同的腸道微生物群失衡，導(dǎo)致隨著疾病發(fā)展，微生物組組成發(fā)生階段特異性變化。因此，準(zhǔn)確闡明阿爾茨海默病不同階段腸道菌群與宿主之間的相互作用，以及不同階段特異性代謝物的變化和外周炎癥狀態(tài)，對于理解阿爾茨海默病發(fā)病中腸道菌群失調(diào)的因果機(jī)制至關(guān)重要。

耿美玉團(tuán)隊(duì)此前在 Cell Research 期刊發(fā)表的研究顯示【1】，阿爾茨海默病治療藥物GV971可以糾正5XFAD小鼠（一種阿爾茨海默病小鼠模型）的腸道菌群失衡以及相關(guān)的苯丙氨酸和異亮氨酸水平變化。這些效應(yīng)與減少輔助性T淋巴細(xì)胞1型（Th1）向大腦內(nèi)浸潤、減少神經(jīng)炎癥和Aβ沉積以及增強(qiáng)認(rèn)知能力有關(guān)。

而最近，芝加哥大學(xué)的研究人員在 Molecular Neurodegeneration 期刊發(fā)表論文【5】，顯示了GV-971能夠調(diào)控腸道微生物群，減少大腦淀粉樣變性和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞。

盡管GV-971的治療前景和機(jī)制取得了進(jìn)展，但其潛在機(jī)制尚不完全清楚。具體而言，目前尚不清楚GV-971如何重塑腸道微生物組（哪些細(xì)菌種類在其治療獲益中發(fā)揮了重要作用），以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物如何觸發(fā)Th1細(xì)胞的激活。此外，上述發(fā)現(xiàn)主要見于36周齡的小鼠模型。那么，這些變化如何在36周以上的年齡中表現(xiàn)出來，以及不同階段是否表現(xiàn)出不同的特征？

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用了41周齡的5XFAD小鼠模型，以深入了解與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的腸道微生物組改變和特異性Th1細(xì)胞激活之間的分子關(guān)聯(lián)。

利用宏基因組學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)深入分析了細(xì)菌物種水平的變化，從中確定了一種鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）菌株，該菌株高表達(dá)含Rib重復(fù)序列的黏附素（Ribhigh-L.m.），該菌株特別在5XFAD小鼠中富集。

從機(jī)制上來說，Ribhigh-L.m.菌株黏附于腸上皮上調(diào)糞便代謝物，尤其是乳酸。過量的乳酸通過GPR81-NFκB軸刺激腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A（SAA），促進(jìn)外周Th1激活。此外，GV-971破壞Ribhigh-L.m.菌株的黏附，通過與Rib直接結(jié)合，從而糾正了過量的乳酸，減少了SAA，從而減輕了SAA促進(jìn)的Th1炎癥。