2024年11月20日，Vyriad宣布與諾華達(dá)成戰(zhàn)略合作，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)體內(nèi)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法。根據(jù)協(xié)議條款，諾華專注于將Vyriad識(shí)別和開發(fā)的體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞療法推進(jìn)臨床，Vyriad 將獲得選擇項(xiàng)目的預(yù)付款、里程碑付款和分級(jí)版稅。

       無獨(dú)有偶，另外一家臨床階段公司Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司與武田達(dá)成戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，共同開發(fā)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T細(xì)胞平臺(tái) (iCAR-T) 和 CAR-NK 平臺(tái) (iCAR-NK)，用于實(shí)體和血液腫瘤。

       兩家MNC在同一天針對(duì)CAR-T細(xì)胞療法達(dá)成相關(guān)合作，接下來我們將對(duì)相關(guān)合作逐一剖析，以期窺見企業(yè)的未來規(guī)劃……

       關(guān)于Vyriad

       Vyriad 是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，利用工程病毒、病毒載體和病毒包膜糖蛋白開發(fā)下一代靶向基因療法，將基因直接遞送至靶細(xì)胞。

       在CAR-T療法中，Vyriad的靶向慢病毒載體平臺(tái)能夠在自然環(huán)境中將 CAR 有效載荷遞送到 T 細(xì)胞。通過Vyriad開發(fā)的慢病毒遞送系統(tǒng)，可能靶向和傳導(dǎo)靜息 T 細(xì)胞，并在體內(nèi)對(duì)其進(jìn)行重新編程，使其成為患者的潛在治療方法。

       除此以外，該平臺(tái)還被開發(fā)用于溶瘤病毒療法、體內(nèi)基因療法和基因編輯產(chǎn)品。

       關(guān)于Alloy

       Alloy Therapeutics是一家生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)公司，其推出的AntiClastic™ ASO平臺(tái)將主要序列的改進(jìn)與核酸藥物的新型空間構(gòu)象相結(jié)合，由此產(chǎn)生的AntiClastic

       ASO候選物具有更好的效力，促進(jìn)了對(duì)目標(biāo)RNA的傳遞，最大限度地減少了與非預(yù)期RNA目標(biāo)和炎癥反應(yīng)的相互作用，從而獲得了卓越的治療指數(shù)。這個(gè)平臺(tái)廣泛適用于通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、肝臟、肌肉、眼球等部位表達(dá)的基因來治療疾病。

       除AntiClastic ASO外，公司正在擴(kuò)展到其用于基因藥物的開發(fā)，通過與Alloy的抗體發(fā)現(xiàn)服務(wù)合作，將其ATX-Gx 轉(zhuǎn)基因人源化小鼠平臺(tái)廣泛提供給全球科學(xué)界，或用于合作伙伴各自的實(shí)驗(yàn)室。

       基于本次與武田達(dá)成的協(xié)議，Alloy 將利用其獨(dú)特商業(yè)模式的協(xié)同效應(yīng)進(jìn)一步推進(jìn) iCAR-T/NK 平臺(tái)的開發(fā)，同時(shí)讓生物技術(shù)和制藥合作伙伴能夠更廣泛地使用該技術(shù)，以開發(fā)包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥治療方法。

       關(guān)于諾華在細(xì)胞療法的布局

       諾華作為最早推出CAR-T產(chǎn)品的藥企，在2020年大幅擴(kuò)展了其CAR-T產(chǎn)能。然而，此后Kymriah的銷售額未能進(jìn)一步增長，諾華的大批產(chǎn)能也處于閑置狀態(tài)。

       2023 年 4 月，傳奇和楊森與諾華簽訂為期三年的生產(chǎn)合同，根據(jù)協(xié)議，諾華將生產(chǎn)西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel）以供中國以外的臨床試驗(yàn)用藥。2024年3月，傳奇生物與諾華制藥簽訂的CMO協(xié)議也從臨床生產(chǎn)擴(kuò)大至了商業(yè)化，有效期長達(dá)5年。預(yù)計(jì)諾華制藥將在2024Q3開始臨床生產(chǎn)，并于2025Q1開始商業(yè)化生產(chǎn)。

       2023年11月，傳奇生物技術(shù)愛爾蘭公司與諾華簽訂了獨(dú)家全球許可協(xié)議，授予諾華在全球范圍內(nèi)開發(fā)、制造和商業(yè)化LB2102和其他選擇性靶向DLL3潛在CAR-T療法的權(quán)利。諾華公司于2024年1月支付1億美元的預(yù)付款，還同意在實(shí)現(xiàn)特定的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑后支付高達(dá)10.1億美元的里程碑付款，以及凈銷售額的分級(jí)分成。該產(chǎn)品的獨(dú)特設(shè)計(jì)將與諾華公司的下一代CAR-T細(xì)胞療法生產(chǎn)平臺(tái)相結(jié)合，有望在未來為小細(xì)胞肺癌患者帶來變革性的獲益。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，公司布局的細(xì)胞療法共20余種，類型涵蓋CAR-T、TCR-T、干細(xì)胞療法等。

       關(guān)于武田在細(xì)胞療法的布局

       許多大藥企都已經(jīng)布局CAR-T療法，面對(duì)競(jìng)爭，武田希望能彎道超車，與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞處于世界領(lǐng)先地位的京都大學(xué)合作，利用京都大學(xué)領(lǐng)先的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPS）技術(shù)衍生的iCAR-T后來居上。iCAR-T 具有開發(fā)“現(xiàn)成”細(xì)胞療法的潛力，可提供一流的性能和增強(qiáng)的效力，且與自體細(xì)胞療法相比，制造成本顯著降低。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前武田在細(xì)胞療法布局20余款藥物，針對(duì)CAR-T的研究多處于臨床早期。

       關(guān)于CAR-T療法的最新進(jìn)展

       CAR-T 細(xì)胞是經(jīng)過基因改造的T 細(xì)胞，在細(xì)胞表面表達(dá)合成受體，通過識(shí)別特定腫瘤抗原來檢測(cè)和消滅癌細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞由胞外單鏈抗體片段、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)T 細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域組成。普通的T 細(xì)胞通過T 細(xì)胞受體（TCR）進(jìn)行抗原識(shí)別，其依賴于抗原呈遞細(xì)胞以MHC 抗原肽復(fù)合物形式呈遞的抗原。TCR 與MHC 抗原肽復(fù)合物結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)：磷酸化的TCR 招募細(xì)胞內(nèi)第二信使提供第一信號(hào)，T 細(xì)胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137 或ICOS）和APC 上的各個(gè)受體（CD80、CD86、CD137L 或 ICOSL）結(jié)合起來提供第二個(gè)信號(hào)。

       與 T 細(xì)胞不同，CAR-T 細(xì)胞無需人類主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 分子即可識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原。因此，CAR-T 細(xì)胞比天然 T 細(xì)胞能夠區(qū)分更廣泛的靶標(biāo)。從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)角度，CAR-T已經(jīng)發(fā)展了五代。

       • 第一代 CAR-T 細(xì)胞于 20 世紀(jì)80 年代末和 90 年代初開發(fā)，這些CAR-T 細(xì)胞含有單鏈可變片段(scFv)，對(duì)癌細(xì)胞上表達(dá)的特定抗原具有特異性。然而，第一代CAR-T 細(xì)胞難以增殖，不具備在體內(nèi)持續(xù)存在的能力，且細(xì)胞因子釋放也不足。因此，第一代CAR-T 細(xì)胞僅對(duì)某些類型的癌癥具有有限的療效，并且對(duì)靶抗原表達(dá)水平低的患者無效。

       • 第二代CAR-T 細(xì)胞是對(duì)第一代CAR-T細(xì)胞的改進(jìn)有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域由單鏈可變片段（scFv）組成，它對(duì)癌細(xì)胞表面表達(dá)的特定抗原具有特異性。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)導(dǎo)激活信號(hào)的CD3ζ 結(jié)構(gòu)域組成。共刺激域可實(shí)現(xiàn)協(xié)同刺激分子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的雙重活化，使T 細(xì)胞持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子，提高T 細(xì)胞的抗腫瘤能力。第二代CAR-T 細(xì)胞在治療血液惡性腫瘤方面表現(xiàn)出較第一代CAR-T 細(xì)胞更優(yōu)異的臨床效果。

       • 第三代CAR-T 細(xì)胞通過設(shè)計(jì)兩個(gè)或多個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的激活和增殖，從而提高抗腫瘤活性和持久性。這種設(shè)計(jì)已被證明可以增強(qiáng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生并提高CAR-T 細(xì)胞的存活和增殖。然而，在一些早期臨床中，與第二代CAR-T 細(xì)胞相比，第三代CAR-T 細(xì)胞的實(shí)際療效并沒有表現(xiàn)出明顯的差異。

       • 第四代CAR-T 增加了包含轉(zhuǎn)基因蛋白的活化T 細(xì)胞核因子 (NFAT)應(yīng)答元件，其分泌的治療分子可以具有多種功能，例如增加T 細(xì)胞增殖、增強(qiáng)T 細(xì)胞持久性、克服免疫抑制或靶向腫瘤特異性抗原。

       • 第五代CAR-T 則正在嘗試多種新技術(shù)，以解決前幾代CAR-T 的瓶頸。比如，設(shè)計(jì)雙靶向CAR，從而提升CAR-T 的特異性和療效，及降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)；或通過將額外的膜受體和 T 細(xì)胞接合劑（例如JAK-STAT 信號(hào)域）整合到內(nèi)域中，提供額外的信號(hào)傳導(dǎo)，從而改善T 細(xì)胞活化、增殖和持久性；或添加邏輯門控系統(tǒng)，提升CAR-T 細(xì)胞的特異性、控制其活性，或克服與傳統(tǒng)CAR 相關(guān)的局限性；而另一些嘗試則添加了包括自殺基因在內(nèi)的開關(guān)，以便在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不再需要治療時(shí)清除CAR-T。

       自2017 年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)六種CAR-T 細(xì)胞療法用于治療血液瘤。前四種是抗CD19 CAR，后兩種CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品針對(duì)B-細(xì)胞成熟抗原（ BCMA ） 。

       目前，已獲批的CAR-T 療法皆為高度定制化的療法，流程復(fù)雜，制備周期長，成本高昂。盡管相比傳統(tǒng)療法，CAR-T 療效顯著，但高昂的費(fèi)用和漫長的等待時(shí)間是限制CAR-T 推廣的主要因素。針對(duì)生產(chǎn)成本，定制化生產(chǎn)難以產(chǎn)生規(guī)?；?yīng)，而工藝的優(yōu)化對(duì)成本控制的優(yōu)化有限，開發(fā)通用型CAR-T 仍然是最可行的解決途徑。

       CAR-T 的臨床優(yōu)勢(shì)明顯，未來有望將迎來快速增長，至2030 年，全球CAR-T 市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)至218 億美元，2024 年至2030 年的復(fù)合年增長率為22.1%。預(yù)計(jì)中國CAR-T 市場(chǎng)規(guī)模將增長至2030 年的人民幣289 億元，2022年至2030 年的復(fù)合年增長率為45.0%。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、第一上海證券、國元國際

       3、多肽圈、干細(xì)胞之家