凡人皆有一死，細(xì)胞亦是如此。

       作為生物體最基本的構(gòu)成單位，每一秒都有無(wú)數(shù)細(xì)胞“死亡”，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡的最主要原因，即是細(xì)胞凋亡。所謂細(xì)胞凋亡，不同于被動(dòng)發(fā)生的細(xì)胞壞死，而是由特定基因驅(qū)動(dòng)的主動(dòng)過(guò)程，可以看作是細(xì)胞的壽終正寢。

       然而，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生基因突變而產(chǎn)生癌變時(shí)，就會(huì)異常地加速繁殖，而且也不會(huì)像正常細(xì)胞一樣觸發(fā)細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)存的大多數(shù)癌癥靶向療法，主要通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的方式來(lái)殺死癌細(xì)胞，可其實(shí)如果能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞重啟凋亡，那么也有望高效地殺死癌細(xì)胞。

       細(xì)胞凋亡這一概念，最早由Kerr等三位科學(xué)家在1972年首次提出，但直到1985年細(xì)胞凋亡途徑中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被發(fā)現(xiàn)，這一研發(fā)思路才真正開(kāi)始在產(chǎn)業(yè)中得到落地。

       通過(guò)抑制關(guān)鍵蛋白，而重啟癌細(xì)胞的主動(dòng)凋亡，這一原理看似并不復(fù)雜，但卻在產(chǎn)業(yè)落地過(guò)程中遭遇巨大的困難。如今四十年的時(shí)間過(guò)去了，無(wú)數(shù)藥企入局研發(fā)，可除了艾伯維的維奈克拉（Venclexta），再無(wú)第二款細(xì)胞凋亡療法獲批。盡管維奈克拉在商業(yè)化方面大放異彩，但依然存在一定的安全性問(wèn)題。

       巨大的臨床未滿足需求下，亞盛醫(yī)藥的1類新藥力勝克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申請(qǐng)于11月16日獲得CDE受理，并被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。極有可能成為中國(guó)首 款，全球第二款細(xì)胞凋亡療法。

       細(xì)胞凋亡療法即將迎來(lái)“關(guān)鍵一躍”，一個(gè)嶄新的時(shí)代或許就要開(kāi)啟。

       Bcl-2成藥的三座大山

       細(xì)胞凋亡是一種全新的解題思路，因此并沒(méi)有任何的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，藥企只能摸著石頭過(guò)河。既然是摸著石頭過(guò)河，其中就必然伴隨著失敗，Bcl-2的研發(fā)之路，堪稱一部藥企失敗血淚史。

       Bcl-2的成藥難點(diǎn)主要有三個(gè)：成藥性與分子活性的兼顧、水溶性問(wèn)題、靶點(diǎn)問(wèn)題。這每一個(gè)問(wèn)題背后，都花費(fèi)了業(yè)界十年的時(shí)間去尋找答案。

       首先，Bcl-2家族是通過(guò)形成二聚體的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)功能，隸屬于PPI結(jié)合（蛋白－蛋白結(jié)合），結(jié)合界面很大，通過(guò)20個(gè)氨基酸形成一個(gè)復(fù)雜的相互作用區(qū)域。如果想要通過(guò)小分子藥物去阻斷PPI結(jié)合，做出來(lái)的分子量肯定非常大，成藥性很差，是很難落地藥物臨床研發(fā)的。

       但如果分子量過(guò)小了，又極有可能遇到分子活性不夠高的問(wèn)題，進(jìn)而造成細(xì)胞水平的脫靶問(wèn)題。因此為了兼顧成藥性與分子活性，藥企只得一次又一次地進(jìn)行嘗試，在兩者之間尋求平衡。

       可這僅是困難的開(kāi)始。當(dāng)藥企找到了合適的分子后，又會(huì)遇到水溶性問(wèn)題的新問(wèn)題。Bcl-2最好是每天給藥，這就意味著分子必須具備很好的水溶性，才有做成口服的可能。在無(wú)數(shù)分子中篩選出水溶性好的分子，這就成為擋在Bcl-2靶點(diǎn)前面的第二座大山。

       最后則是靶點(diǎn)問(wèn)題。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多個(gè)靶點(diǎn)，到底應(yīng)該靶向哪個(gè)靶點(diǎn)呢？最開(kāi)始的時(shí)候，業(yè)界也曾嘗試使用多靶點(diǎn)的分子，但經(jīng)過(guò)不懈的努力證實(shí)，Bcl-xL，Bcl-w靶向劑會(huì)殺死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2單個(gè)靶點(diǎn)的分子才是最合適血液瘤的。

       一個(gè)又一個(gè)的困難，使得Bcl-2成藥之路頗為坎坷。從最早的生物化學(xué)，到后來(lái)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，藥企經(jīng)歷了無(wú)數(shù)迭代，才最終篩選出兼顧成藥性與分子活性、水溶性又好，又不會(huì)脫靶的有效分子。

       亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)是最早一批關(guān)注Bcl-2靶點(diǎn)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)，兩位創(chuàng)始人王少萌、楊大俊早在20世紀(jì)90年代中期，就在喬治城大學(xué)Lombardi 癌癥中心開(kāi)始研究Bcl-2靶點(diǎn)。

       2003年的時(shí)候，他們?cè)诿绹?guó)成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式著手進(jìn)行Bcl-2靶點(diǎn)的產(chǎn)業(yè)落地。一年之后開(kāi)始推進(jìn)當(dāng)時(shí)最有效的，也同時(shí)抑制三個(gè)Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制劑AT-101進(jìn)入美國(guó)臨床試驗(yàn)。不過(guò)，受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，AT-101的后續(xù)研發(fā)還是走了許多彎路。

       經(jīng)歷了AT-101試錯(cuò)以及長(zhǎng)達(dá)二十年的沉淀，亞盛團(tuán)隊(duì)擁有了極強(qiáng)的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)力，僅實(shí)驗(yàn)室的先導(dǎo)化合物和各種優(yōu)化的小分子化合物就做了成千上萬(wàn)，關(guān)于Bcl-2的專利和文章更是領(lǐng)先。在經(jīng)過(guò)數(shù)千分子篩選后，亞盛醫(yī)藥最終在2013年選出了合適的新分子APG-2575，并在2018年將其推進(jìn)至臨床。另一方面，同樣經(jīng)歷了兩次失敗的艾伯維，也在2016年成功孵化了維奈克拉。

       無(wú)論是已經(jīng)成藥的艾伯維，還是已遞交新藥上市申請(qǐng)的亞盛醫(yī)藥，它們都是經(jīng)歷了一次又一次失敗才摸到了勝利之門。

       不完美的突破

       作為一種全新的抗癌思路，細(xì)胞凋亡療法可謂意義重大，它可以解決傳統(tǒng)小分子藥物的耐藥性，有望成為BTK抑制劑后的重磅藥物。

       一項(xiàng)真實(shí)世界研究表明，伊布替尼治療失敗后，換用免疫化療的客觀緩解率（ORR）為25%，換用CD20單藥的ORR為36%，換用Bcl-2抑制劑的ORR可高達(dá)76%。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南已將Bcl-2抑制劑推薦為BTK治療失敗的CLL/SLL患者的治療首選。

       維奈克拉是目前唯一一款上市的細(xì)胞凋亡療法藥物，一經(jīng)上市即獲得了投資者的熱切關(guān)注，并且不負(fù)眾望的成為營(yíng)收超20億美元的重磅藥物。艾伯維2023年報(bào)顯示，維奈克拉營(yíng)收達(dá)22.88億元，同比增長(zhǎng)13.9%。

圖：維奈克拉營(yíng)收趨勢(shì)一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       然而，維奈克拉不俗的商業(yè)化表現(xiàn)背后，卻是不可忽視的臨床風(fēng)險(xiǎn)。盡管維奈克拉在臨床設(shè)計(jì)時(shí)，已經(jīng)選擇保守的劑量遞增方案進(jìn)行給藥：從低劑量逐步增加，第一周至第五周逐漸進(jìn)行劑量爬坡，到達(dá)第五周后才能開(kāi)始維持最大劑量。

       但即使如此卻依然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腫瘤溶解綜合征（TLS）。2022年的時(shí)候，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布了關(guān)于維奈克拉會(huì)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征（TLS）的風(fēng)險(xiǎn)警示：部分患者在使用最小劑量的滴定方案時(shí)，依然出現(xiàn)了TLS導(dǎo)致的死亡報(bào)告。

       自2016年4月獲批，至2021年10月，英國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（黃卡系統(tǒng)）共收到28份與維奈克拉使用有關(guān)的TLS疑似藥品不良反應(yīng)報(bào)告，其中有7份為死亡報(bào)告。

       無(wú)可否認(rèn)，維奈克拉是一款成功的藥物，它成功開(kāi)啟了細(xì)胞凋零療法的大門，并且已經(jīng)取得了商業(yè)化的成功。可受限于安全性問(wèn)題，導(dǎo)致其注定不會(huì)成為一款完美的藥物。

       厚積薄發(fā)的“飛躍”

       維奈克拉證明了細(xì)胞凋亡機(jī)制是成功，但同時(shí)安全性問(wèn)題也不容忽視。Bcl-2抑制劑臨床上的最大痛點(diǎn)，不在于療效的提升，而在于安全性風(fēng)險(xiǎn)的降低。

       亞盛已遞交新藥上市申請(qǐng)上市的APG-2575，正是一款安全性顯著提升的Best in class產(chǎn)品?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)方面半衰期較短的獨(dú)特性，APG-2575能夠更加快速的進(jìn)行給藥。在臨床設(shè)計(jì)中，APG-2575沒(méi)有選擇維奈克拉的每周劑量遞增方案，而是采取每日劑量梯度遞增給藥，4-6日達(dá)到目標(biāo)劑量，用藥方案更加靈活，患者應(yīng)答速度也更快。

       經(jīng)過(guò)了1000多位病人的臨床驗(yàn)證后，APG-2575相對(duì)看似更激進(jìn)的劑量遞增方案并沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的TLS反應(yīng)，恰恰相反APG-2575出現(xiàn)TLS的概率非常低。在療效與維奈克拉旗鼓相當(dāng)?shù)那闆r下，APG-2575在安全性方面有了極大的提升，有望滲透到更廣泛的患者群體中，填補(bǔ)維奈克拉所不能滿足的臨床空白。

       此外，APG-2575的價(jià)值并不僅僅在于對(duì)維奈克拉的單藥替代，更為重要的是它在與其他藥物聯(lián)用時(shí)，展現(xiàn)出成為血液瘤基石藥物的潛質(zhì)，有望聯(lián)用BTK抑制劑、利妥昔單抗、耐立克等明星藥物，從而搶得更大的血液瘤市場(chǎng)。

       APG-2575的多項(xiàng)臨床進(jìn)展入選即將于今年12月正式召開(kāi)的2024美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，其中包括 APG-2575單藥或聯(lián)合阿可替尼或利妥昔單抗治療初治、復(fù)發(fā)/難治性或既往接受過(guò)維奈克拉（ven-treated）治療的CLL/SLL的最新臨床數(shù)據(jù)。

       療效數(shù)據(jù)顯示，在87例接受APG-2575聯(lián)合阿可替尼治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為96.6%，12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為89%和86%。

       其中，有14例曾接受過(guò)維奈克拉治療：其中9例在既往維奈克拉治療中進(jìn)展，3例在完成維奈克拉治療后復(fù)發(fā)，2例因維奈克拉不耐受而停藥，ORR為85.7%（12/14）。在既往接受過(guò)維奈克拉但未接受過(guò)BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%（8/8）；在既往接受過(guò)維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%（4/6）；

       此次研究數(shù)據(jù)表明，APG-2575聯(lián)合阿可替尼對(duì)既往接受過(guò)維奈克拉治療的患者有效，包括在維奈克拉治療中進(jìn)展的患者。這項(xiàng)隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的更新分析顯示，在接受APG-2575單藥治療/聯(lián)合治療的初治或R/R CLL/SLL患者中未觀察到藥物相互作用或新的安全性問(wèn)題。

       APG-2575成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)BCL-2抑制劑，這將僅是亞盛醫(yī)藥邁出的一小步。隨著與BTK聯(lián)用效果的不斷驗(yàn)證，其必然會(huì)逐漸提升至一線療法，甚至拓展至AML，MDS、MM等更多適應(yīng)癥。伴隨4項(xiàng)全球注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)快速推進(jìn)，APG-2575的價(jià)值將不僅限于國(guó)內(nèi)，優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)使其具備了角逐全球市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

       一直以來(lái)，投資者都在探討到底什么才算是真創(chuàng)新，其實(shí)這本就是一個(gè)“偽命題”。確實(shí)，從技術(shù)角度看，新靶點(diǎn)、新技術(shù)、新分子都算作創(chuàng)新，但這些只是創(chuàng)新的表象，成功是需要長(zhǎng)時(shí)間積累與迭代的。

       例如亞盛醫(yī)藥APG-2575的突破，正是三十年磨一劍的成果。

       在最開(kāi)始的研發(fā)中，亞盛醫(yī)藥并不知道Bcl-2靶點(diǎn)是能夠成藥的，而是經(jīng)歷了一系列的篩選與研究，幾乎將Bcl-2家族的所有靶點(diǎn)都做了個(gè)遍，才最終確定了Bcl-2靶點(diǎn)的大方向。一開(kāi)始做出來(lái)分子活性不好，選擇性不好，口服利用率不好，這些都是家常便飯，每一次嘗試都需要耗費(fèi)大量的時(shí)間，進(jìn)入臨床研究之前亞盛就進(jìn)行了整整十年的基礎(chǔ)研究。

       沒(méi)有這長(zhǎng)達(dá)十年的基礎(chǔ)研究，也就不會(huì)有亞盛如今的碩果。APG-2575正是亞盛研發(fā)積累的集大成者，雖然其僅是2018年進(jìn)入臨床的新分子，但很快獲得了快速的發(fā)展，并一路收獲了如今的成績(jī)。如果沒(méi)有之前二十多年的積累，沒(méi)有亞盛一直以來(lái)的堅(jiān)持，APG-2575也是不可能成功的。

       真正的創(chuàng)新不應(yīng)脫離實(shí)際，而應(yīng)該從臨床出發(fā)。對(duì)于現(xiàn)階段的中國(guó)創(chuàng)新藥而言，直接去搞全新的靶點(diǎn)、全新的技術(shù)平臺(tái)，都是難以最終落地的。真正的創(chuàng)新就是能夠填補(bǔ)臨床未滿足需求的空白，這背后可能需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的堅(jiān)持。

       很多時(shí)候，臨床未滿足需求并不僅是療效方面，還可能是依從性，亦或是安全性。以Bcl-2靶點(diǎn)為例，最核心的臨床未滿足需求就在于維奈克拉可怖的副作用，APG-2575完美解決了這個(gè)問(wèn)題，對(duì)于Bcl-2靶點(diǎn)和細(xì)胞凋亡療法來(lái)說(shuō)，都算是一次厚積薄發(fā)式的“飛躍”。