99%的乳腺癌發(fā)生在女性，男性僅占1%，名副其實的女性健康“第一殺手”，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）最新數(shù)據(jù)顯示，2022年全球女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)高達(dá)231萬，且發(fā)病率仍在持續(xù)上升。面對這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，科研人員正在不斷探索新的治療策略。
PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌治療研究中的核心信號通路，而AKT作為其中承前啟后的關(guān)鍵節(jié)點，在細(xì)胞生長、增殖和新血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已有一款A(yù)KT選擇性抑制劑卡匹色替（Capivasertib）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，在國內(nèi)還處于臨床Ⅲ期階段，有望在2025年上市。
AKT抑制劑主要結(jié)合在激酶活性位點或激酶域和PH結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)口袋上。這些位點在AKT家族幾乎完全相同，難以區(qū)分AKT1、AKT2、AKT3。研究顯示，AKT抑制劑的高血糖的副作用歸因于AKT2被抑制，因此，迫切需要一種選擇抑制AKT1而對AKT2影響較小的藥物。
近日，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation 的研究論文。
該研究通過結(jié)構(gòu)設(shè)計，開發(fā)出了可逆的、選擇性共價結(jié)合AKT1（E17K）突變的新型抑制劑，在細(xì)胞中實現(xiàn)持續(xù)的靶標(biāo)結(jié)合，為乳腺癌提供了新的治療策略。
蛋白激酶AKT也被稱作蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，同時也是致癌基因。AKT位于PI3K-AKT-mTOR信號通路（PAM）的中心節(jié)點，前接磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），后啟鼎鼎大名的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR激酶。PAM整合細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號，在細(xì)胞代謝、生長、增殖中發(fā)揮核心調(diào)控作用。正常細(xì)胞中AKT自身抑制，在癌癥中因突變而發(fā)生信號上調(diào)，從而驅(qū)動細(xì)胞增殖，是藥物開發(fā)的重要靶點。
AKT已發(fā)現(xiàn)三種亞型：AKT1、AKT2、AKT3，具有80%以上的同源性，僅在PH結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域連接處存在較大差異，但是它們在體內(nèi)分布和生理功能上并非完全相同。因此在藥物開發(fā)過程中需要選擇性靶向AKT不同亞型。
AKT抑制劑按照結(jié)合位點不同，可以分為PH結(jié)構(gòu)域抑制劑、變構(gòu)抑制劑和ATP競爭性抑制劑。例如卡匹色替（Capivasertib）屬于ATP競爭性抑制劑，同時抑制AKT三種亞型，與Faslodex（氟維司群）聯(lián)用，治療HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。
高血糖的副作用是廣譜AKT抑制劑的劑量限制性毒性。高血糖及其它副作用導(dǎo)致Capivasertib劑量減少，可能導(dǎo)致對AKT1（E17K）的抑制不足。小鼠和人類基因組研究顯示，高血糖副作用歸因于對AKT2的抑制。
AKT1第17位的谷氨酸替換為賴氨酸，即AKT1（E17K），是其最常見的突變。在這項最新研究中，研究團隊針對該突變，設(shè)計了水楊醛抑制劑化合物1-3。結(jié)果顯示，化合物3在駐留時間和熱穩(wěn)定性方面對AKT1（E17K）選擇性強于野生型AKT1和AKT2。在癌細(xì)胞模型中，化合物3可通過抑制AKT信號通路傳導(dǎo)，降低癌細(xì)胞活力。水楊醛探針3-炔烴直接證明了在細(xì)胞中的共價結(jié)合。
研究團隊還開發(fā)了具有改善的藥代動力學(xué)和選擇性的氟化水楊醛化合物4，具有更好的藥代動力學(xué)和結(jié)合停留時間。在荷瘤小鼠中，化合物4可以劑量依賴性的阻止腫瘤生長。與變構(gòu)抑制劑ARQ092相比，化合物4不會影響小鼠自身體重和血糖水平。
總的來說，研究團隊開發(fā)的共價抑制劑，能夠特異性與AKT1（E17K）突變的賴氨酸結(jié)合，形成可逆的共價連接物。此連接物與內(nèi)源性Zn2+結(jié)合，進(jìn)一步提供抑制劑與AKT1（E17K）是結(jié)合穩(wěn)定性和選擇性，進(jìn)而避免因AKT2抑制而引發(fā)的高血糖副作用，為開發(fā)新的乳腺癌治療策略提供堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。
深入研究AKT激酶信號機制、探索AKT激酶新的調(diào)節(jié)因子、開發(fā)更有效的AKT激酶抑制劑是未來的研究方向。AKT功能探索及應(yīng)用依舊任重道遠(yuǎn)。隨著SignalChem Biotech的加入，義翹神州能夠提供更廣泛的激酶產(chǎn)品，具有高活性和高純度，支持癌癥和其他疾病中PI3K/AKT/mTOR信號通路的相關(guān)研究。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08176-4
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