即使再怎么強(qiáng)調(diào)腫瘤抑或自身免疫疾病在制藥界的地位，慢病的應(yīng)對仍舊是全球范圍內(nèi)繞不開的一道坎。

       和前者相比，以糖尿病、心腦血管疾病、慢性呼吸梗阻等為代表的慢性疾病有相對低得多的診療客單價，但在美國每年消耗掉的衛(wèi)生費(fèi)用卻達(dá)到了85%以上。這意味著，應(yīng)對和處理這些短期并不緊迫但長期可能致命的疾病消耗了巨量的醫(yī)療資源，同時也極大擠壓著全球范圍內(nèi)的患者用以治療其它重大疾病的機(jī)會。

       慢病對資源的消耗主要體現(xiàn)在重癥化之后的疾病處理，而在其輕癥階段往往容易被忽視。撲滅零星的火點(diǎn)比救一場森林大火要容易的多，但每年有大量的資金和資源投向慢病預(yù)防，帶來的效果卻微乎其微。

       而如今，醫(yī)學(xué)界找到了一條新的應(yīng)對方式，那便是對肥胖的管理。

       肥胖跟大多數(shù)慢性疾病有著很強(qiáng)的聯(lián)系，這基本是科學(xué)界和大眾的共識，但很少有人把肥胖癥當(dāng)成一種疾病來管理，更多人只是覺得它是一種不健康的“生活狀態(tài)”。

       事實(shí)上，早在1997年WHO就把肥胖定義成一種疾病。和很多其它疾病一樣，肥胖也會有一些明確的病理性指標(biāo)來界定，比如BMI，比如異位脂肪的堆積等等。而基于肥胖直接導(dǎo)致的一些慢性疾病，比如2型糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝等等，某種程度上就是肥胖癥的“并發(fā)癥”。

       肥胖癥的流行有其歷史原因。隨著工業(yè)革命帶來的生產(chǎn)力極大提升，食物的獲取變得相對容易，而（消耗量大的）體力勞動相對少了很多，越來越多的“沙發(fā)土豆”現(xiàn)象從美國蔓延至全球。

       肥胖癥的生理性危害和社會影響不言而喻，而應(yīng)對肥胖癥的方式，這兩年在制藥公司的不斷努力下，也日新月異。

       2024年前三季度，諾和諾德用于糖尿病和減重適應(yīng)證的司美格魯肽實(shí)現(xiàn)總銷售額203億美元，這個數(shù)字背后是該藥物在減重領(lǐng)域安全性和有效性的一個體現(xiàn)。

       今年6月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了其用于長期體重管理的產(chǎn)品諾和盈正式在我國上市。與此同時，由中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》，也將最新一代的GLP-1RA類產(chǎn)品納入肥胖癥患者的長期體重管理藥物推薦列表。這些都意味著國內(nèi)的肥胖癥治療將迎來一個新的格局。

       無論是肥胖癥的預(yù)防還是管理，都是一場人與基因、生理、社會環(huán)境等多方面的對抗。如今，在制藥公司的幫助下，我們終于有了一些更為先進(jìn)的武器。

       GLP-1減重的前世今生

       學(xué)界總是領(lǐng)先大眾很長一段時間，人類對減重藥物的探索早在19世紀(jì)末就開始了。

       減重的本質(zhì)是“消耗大于攝入”，藥物更多是用于輔助這一過程，并非一個器質(zhì)性的改變，因此安全性是一個極大的考量要素，而過往絕大多數(shù)藥物都很難過這一關(guān)。直到如今仍舊保留的一款產(chǎn)品，便是奧利司他，但其也是一個在效果和安全性上互相妥協(xié)的一個品種。

       作為DPP-4的更下游調(diào)控機(jī)制，制藥界對GLP-1的研究其實(shí)很早便開始了。彼時糖尿病是全球范圍內(nèi)數(shù)一數(shù)二的超級市場，即使有不同機(jī)理的產(chǎn)品層出不窮，但大家都期待能找到一款機(jī)理更新、安全性更好的糖尿病治療藥物。而作為該領(lǐng)域的絕 對王者，諾和諾德自然當(dāng)仁不讓。

       在GLP-1RA類藥物的開發(fā)中，諾和諾德可能不是最快的，商業(yè)世界里的真實(shí)場景倒逼著公司將更多精力和資源放在了胰島素而非一些短期看不到未來的新方向上。但在公司一位年輕的天才女科學(xué)家羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的堅持下，諾和諾德始終保證了在新型GLP-1分子研究上的投入。

       長效化、人源化后來被證明是GLP-1RA類藥物的重要開發(fā)方向，也是諾和諾德利拉魯肽成功地后來居上的關(guān)鍵，而這款藥物也帶動了整個GLP-1RA類藥物在糖尿病領(lǐng)域的地位。

       然而，直到本世紀(jì)初，制藥界對GLP-1RA類藥物減重適應(yīng)證上的認(rèn)識和整個社會對肥胖癥的認(rèn)知一樣，尚處于很早期的階段：大家更多認(rèn)為肥胖是一種心理狀態(tài)，而非一種疾病，因此缺少相關(guān)的生理機(jī)制研究，自然也沒有開發(fā)成藥物的必要。

       仍舊是在克努森這位科學(xué)家的不懈努力之下，不斷有GLP-1表達(dá)水平和用于食物攝入的神經(jīng)調(diào)節(jié)之間的相關(guān)性研究結(jié)果浮出水面，這給了GLP-1RA類藥物后面用于減重適應(yīng)證提供了大量的學(xué)術(shù)支持，也給肥胖癥的定義提供了理論基礎(chǔ)：你控制不住吃多，不是因?yàn)橐庵玖Σ粔颉?/p>

       在克努森和諾和諾德的堅持下，F(xiàn)DA在2014年第一次批準(zhǔn)了GLP-1RA類藥物的減重適應(yīng)證，也開啟了肥胖癥治療的新時代。

       此后，為了進(jìn)一步提高GLP-1RA的穩(wěn)定性并延長半衰期，制藥公司和科學(xué)工作者一起在化學(xué)修飾上下了更多功夫，于是便有了新一代GLP-1RA類藥物，也就是如今更具顛覆性的司美格魯肽。

       這是歷史上銷售最成功的藥物之一，且從前很少有藥物會引起如此寬泛的討論，促使人們從醫(yī)療和社會治理的角度重新審視、深入討論肥胖問題。司美格魯肽的大熱，一度對流行文化產(chǎn)生影響，但司美格魯肽無疑也出色完成了使患者在臨床上獲益的使命。

       當(dāng)初那位砥礪深耕的科學(xué)家，克努森，如今已成為諾和諾德研究與早期開發(fā)首席科學(xué)顧問，并在今年九月份摘得有著諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)之稱的拉斯克獎桂冠。除此之外，司美格魯肽也獲得了“醫(yī)藥界諾貝爾獎”蓋倫獎的最佳醫(yī)藥產(chǎn)品獎、《時代》周刊最佳發(fā)明等殊榮；GLP-1RA類藥物更登頂了《科學(xué)》雜志年度十大科學(xué)突破之首。

       但這些都只是一些制度上的肯定，而對于這位在多肽減重藥物上耕耘數(shù)十年時間的科學(xué)家，人們也給了她一項(xiàng)更為閃耀的光環(huán)：GLP-1之母。

       制藥的舊王與新王

       今年9月，一則來自于丹麥最大銀行丹克斯銀行發(fā)布的北歐展望報告表明：諾和諾德仍然是丹麥經(jīng)濟(jì)主要的增長動力。

       一家公司成了一個國家的經(jīng)濟(jì)增長主要引擎，這得益于全球市場對諾和諾德減重產(chǎn)品的看好，也使得其在去年9月超越LV母公司成為整個歐洲市值最高的公司。

       但盈利激增帶來的市值大幅提振，不止是制藥公司在創(chuàng)新產(chǎn)品投入上的兌現(xiàn)，更是這家公司圍繞肥胖癥管理和治療的一個結(jié)果：對肥胖癥的治療、對慢病的預(yù)防，以及對更好生活方式的追求，吸引了來自全球更多的注意力。

       它改變了一項(xiàng)醫(yī)療困境，它扭轉(zhuǎn)了一種社會問題。

       今年是諾和諾德成立的第101年。這家總部位于丹麥的跨國企業(yè)，從動物胰島素、重組人胰島素、胰島素類似物，再到甘精、門冬、地特等經(jīng)典胰島素產(chǎn)品，在降糖領(lǐng)域深耕超過百年，不斷為全世界的糖尿病患者提供更加優(yōu)秀的藥物解決方案。

       而肥胖癥跟糖尿病在致病機(jī)理上的相似性，使得諾和諾德這家百年老店在前者應(yīng)對上能夠脫穎而出。

       產(chǎn)業(yè)是科學(xué)發(fā)展的動力，也是科學(xué)最終成果的呈現(xiàn)。諾和諾德大中國區(qū)醫(yī)藥質(zhì)量部企業(yè)副總裁張克洲提到：GLP-1的故事發(fā)展的幾十年，體現(xiàn)的是科學(xué)的偉大和創(chuàng)新的偉大。幾十年的研發(fā)歷程，我們?yōu)榛颊邘砹艘豢罘浅Ｓ行У挠糜陂L期體重管理的創(chuàng)新藥物。

       在諾和諾德這樣的成熟研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺上，科學(xué)家們在GLP-1靶點(diǎn)上找到了目前肥胖癥領(lǐng)域的“最優(yōu)解”。這將改寫過往針對肥胖癥只有“減重手術(shù)”這種單一臨床治療手段的局面。

       “就像腫瘤治療的手術(shù)和化療通常聯(lián)合應(yīng)用一樣，肥胖癥、尤其是中重度肥胖癥的治療，未來也應(yīng)該是手術(shù)與藥物聯(lián)合應(yīng)用，我們需要不斷進(jìn)行研究探索，尋求最佳組合方案”，從事減重手術(shù)多年的北京友誼醫(yī)院減重與代謝外科主任張鵬教授這樣展望。

       而除了降糖和減重，司美格魯肽還在不斷開發(fā)新適應(yīng)證，部分也與肥胖癥緊密相關(guān)，如減少心力衰竭、緩解腎損傷，治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、膝骨關(guān)節(jié)炎等，治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入了三期階段。

       司美格魯肽的潛力不會止步于減重，臨床價值和銷售的增長曲線都可能會再上一個臺階，新一代藥王地位幾乎勢在必得。

       司美格魯肽能夠成為“新王”候選人，在一定程度上也反映了人們用藥結(jié)構(gòu)的變化。

       從最開始的消除病痛到如今根治惡性、頑固性疾病，再到更強(qiáng)健身體狀態(tài)的維持，甚至壽命延長，醫(yī)學(xué)技術(shù)的革新是和人類基因作斗爭的一個過程。

       近兩年制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)從腫瘤藥轉(zhuǎn)向lifestyle（生活方式）類藥物，背后是人類在解決生老病死的基礎(chǔ)上，對于更好、更健康生活的追求。這是生物醫(yī)藥未來的方向之一，也是立足糖尿病百年的諾和諾德，如今正踏中的方向。

       諾和諾德的制藥愿景是改善患者的生活質(zhì)量，而不僅僅是“生存”而已。立足于本身的適應(yīng)證，不斷向外界拓展，這也是大多數(shù)“藥王”會產(chǎn)生的一些邊際效應(yīng)。

       而當(dāng)以司美格魯肽為代表的減重新品能不斷去解決文章開頭提到的慢病帶來的一系列社會問題時，這些用以控制慢病所支出的費(fèi)用，將會不斷向這一產(chǎn)品聚攏。

       不止于藥物

       今年是諾和諾德中國成立的30周年，也是減重版司美格魯肽在國內(nèi)上市的元年，然而，這只是諾和諾德切實(shí)造福中國肥胖癥患者漫漫征途的一個開始。

       肥胖癥是一種疾病，同時又跟日常生活有千絲萬縷的聯(lián)系，這意味著有太多干擾患者藥物干預(yù)的因素。圍繞減肥這件事，似乎社會上每個有成功經(jīng)驗(yàn)的人都能成為“專家”，但各種減肥機(jī)構(gòu)里定義的“瘦身”和嚴(yán)肅醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)的“減重”有著相當(dāng)大的區(qū)別。

       醫(yī)學(xué)之外對于減肥的定義只是一個體重數(shù)字的變化，但這其中忽略了器官脂肪、肌肉量以及代謝水平等生理指標(biāo)，如果停止控制導(dǎo)致反彈，一輪下來收獲的是更多的脂肪，更有甚者會帶來代謝的紊亂。北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)教授用“體重震蕩”來解釋這個過程，他表示，如果方法不當(dāng)，這個過程可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的健康問題。

       錯誤的減肥方式是醫(yī)生不愿意看到的結(jié)果，而另一邊，過度減肥同樣也得不償失。在國內(nèi)，有不少減肥產(chǎn)品使用者未經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)自行用藥，有的BMI已是偏瘦卻仍要用藥，有的劑量過大，造成嘔吐、情緒低落等副反應(yīng)。

       中國是諾和諾德的重要市場，國內(nèi)有約1.8億成年人患有肥胖癥，這是一個可以稱得上“嚴(yán)峻”的數(shù)字。為了更好地服務(wù)中國的臨床用藥，諾和諾德專門在中國成立了肥胖癥業(yè)務(wù)部，這也是業(yè)內(nèi)唯一一支專注肥胖癥領(lǐng)域的團(tuán)隊(duì)。

       肥胖癥業(yè)務(wù)部的單獨(dú)成立，反映了藥企在研發(fā)之外的另一部分重要職能：上市后管理。

       疾病科普、用藥指導(dǎo)、不良反應(yīng)監(jiān)測、商保探索……藥品的研發(fā)、落地只是第一步，上市后管理仍是一段長征，它直接影響患者用藥的獲得感，也決定了藥品的生命線。

       過去很長一段時間，國內(nèi)還在解決減肥藥“無藥可用”的問題。如今“原版”減重藥正式上市，其上市后的藥品管理問題，藥企也有義務(wù)承擔(dān)。

       尤其在審美觀點(diǎn)和社會壓力的驅(qū)使下，患者個人有較強(qiáng)的動力去自行用藥，而不只是等待醫(yī)生開處方而已。安全用藥要被放在第一位，合理看待減重需求，聽醫(yī)囑、遵循合理的用藥方式，是諾和諾德就諾和盈這款藥進(jìn)行學(xué)術(shù)溝通時，與幾乎其他所有的處方藥比起來都更要強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)。

       對于任何一款藥品，尤其是慢性疾病藥物，在為臨床帶來更好治療方案的同時，患者合理用藥的正確觀念樹立是潛移默化的，因此也是需要長期付出巨大投入的。諾和諾德全球高級副總裁兼大中國區(qū)總裁周霞萍提到：“近年來，在國家衛(wèi)健委的指導(dǎo)下，我們積極參與推動肥胖癥正確認(rèn)知、提升疾病預(yù)防意識、推動肥胖癥防治體系的建立等工作。”

       另一邊，制造能力也是一個挑戰(zhàn)。為此諾和諾德在全球范圍內(nèi)推進(jìn)康泰倫特交易（Catalent）的進(jìn)程，用以擴(kuò)大其多肽類減重藥的生產(chǎn)產(chǎn)能。2023年到2024年，諾和諾德將累計投資超過230億美元，這是公司有史以來最大規(guī)模的投資。

       花數(shù)十年心血去打磨一款藥品，同樣要再花數(shù)十年心血去維護(hù)，制藥公司并不止步于藥物，更大的意義在于為醫(yī)生和患者去擁抱更健康的生活狀態(tài)提供一個全面而豐富的支持。

       結(jié)語

       慢病的防治是一道難以逾越的鴻溝，而對于肥胖癥的管理以及合理用藥的保證，則是一條通往對岸的橋梁。

       這道橋梁的落成并不容易，諾和諾德用其創(chuàng)新的產(chǎn)品研發(fā)、負(fù)責(zé)任的上市后管理以及有規(guī)劃的供應(yīng)鏈保障共同鑄就。

       “這里面既有挑戰(zhàn)，也有機(jī)遇。諾和諾德未來將繼續(xù)積極分享公司在慢病領(lǐng)域積累的全球相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和資源，和政府以及社會各界持續(xù)加深合作，為肥胖防治工作做出貢獻(xiàn)，和中國的醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)共生共贏”，周霞萍說道。

       這是諾和諾德對“健康中國2030”戰(zhàn)略的躬身踐行，也是MNC對中國的一份承諾，也更是制藥公司的立身使命。