十年磨一劍--肝癌患者將迎來治療春天

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2018-04-07

在過去的幾年中，大量臨床試驗(yàn)藥物都無法達(dá)到索拉非尼的療效，如舒尼替尼、布立尼布等其他分子靶向藥物 III 期臨床試驗(yàn)都以失敗告終。然而功夫不負(fù)有心人，經(jīng)過科學(xué)家和臨床醫(yī)生的不懈努力，樂伐替尼目前在晚期肝細(xì)胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果。這一刻，廣大肝癌患者看到了生的曙光！

肝癌患者將迎來治療春天

原發(fā)性肝癌嚴(yán)重威脅著人類的健康，在中國是高發(fā)性疾病。我國肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第3位。肝癌的早期診斷困難，只有30%左右的肝癌在診斷時(shí)屬于早期，可以進(jìn)行根治性的治療，如肝移植、局部切除、射頻消融或者是經(jīng)皮無水酒精注射。對于中晚期肝癌患者，十年來，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼一直是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療。與安慰劑相比，索拉非尼對生存的提高只有2~3個(gè)月，即便如此，在過去的幾年中，大量臨床試驗(yàn)藥物都無法達(dá)到索拉非尼的療效，如舒尼替尼、布立尼布等其他分子靶向藥物 III 期臨床試驗(yàn)都以失敗告終。然而功夫不負(fù)有心人，經(jīng)過科學(xué)家和臨床醫(yī)生的不懈努力，樂伐替尼目前在晚期肝細(xì)胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果。這一刻，廣大肝癌患者看到了生的曙光！

肝癌克星--樂伐替尼

樂伐替尼(Lenvatinib)是日本某公司研制的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑, 主要作用于VEGFR (1- 3),RET,FGFR(1- 4),c- KIT,PDGFR- α 和PDGFR-β等靶點(diǎn)。同時(shí)具有抗腫瘤細(xì)胞增殖及抗血管生成作用。目前已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于難治性分化型甲狀腺癌,并與依維莫司聯(lián)合治療進(jìn)展期腎癌。

樂伐替尼REFLECT研究中國結(jié)果公布

REFLECT研究是一項(xiàng)III 期、全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效性研究。研究納入初治的不可切除肝細(xì)胞癌患者954名，1：1隨機(jī)接受樂伐替尼（n=478）或索拉非尼（n=476）治療。

研究顯示，在中國人群中，樂伐替尼可延長肝癌患者總生存，中位OS達(dá)15個(gè)月，較索拉非尼的10.2個(gè)月（HR=0.73;95%CI=0.55~0.96;P=0.026）具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。樂伐替尼的中位PFS為9.2個(gè)月，較索拉非尼的3.6個(gè)月（HR=0.55;95%CI=0.42~0.72;P=0.00001）具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，樂伐替尼組至疾病進(jìn)展時(shí)間，客觀緩解率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。安全性方面，樂伐替尼和索拉非尼組發(fā)生治療相關(guān)副反應(yīng)的患者數(shù)目相似。

樂伐替尼不良反應(yīng)

樂伐替尼常見的不良反應(yīng)主要是高血壓、心功能不全、動(dòng)脈血栓栓塞、肝**、蛋白尿、腎衰和腎受損、出血、胃腸道穿孔和瘺管形成、QT 間期延長、低鈣血癥及胚胎胎兒**等。高血壓的發(fā)生率高達(dá)73%,其中3級(jí)高血壓的發(fā)生率為44%;出現(xiàn)心功能不全的概率為7%,主要表現(xiàn)為左或右心室功能減低,心力衰竭或肺水腫;動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率為5%,出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)動(dòng)脈血栓栓塞事件的概率為3%;蛋白尿的發(fā)生率為34%,發(fā)生3級(jí)蛋白尿的概率為11%;腎受損事件出現(xiàn)的概率為14%,出現(xiàn)更高腎衰或受損的概率為3%;出血事件的發(fā)生概率為35%。

在肝癌中的副作用與其他多靶點(diǎn)藥物相比相對較輕,在1項(xiàng)1 108例受試者接受樂伐替尼的臨床研究中,僅報(bào)道了3例肝衰竭(包括致命性事件)和 1 例急性肝炎。

總之，中晚期肝癌的治療方式較為局限,索拉非尼作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于中晚期肝細(xì)胞肝癌的分子靶向藥物為廣大患者帶來了福音。但是因?yàn)槠涓弊饔么笠约隘熜Р簧躏@著(總生存期可延長 2~3 個(gè)月), 被廣為詬病。舒尼替尼及布立尼布等其他多激酶抑制劑在 III 期臨床實(shí)驗(yàn)中未顯示出優(yōu)于索拉非尼。樂伐替尼作為新型的多靶點(diǎn)抑制劑,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出比索拉非尼更強(qiáng)的血管抑制作用。目前 III 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示,與索拉非尼相比較,樂伐替尼有更好的 PFS 和ORR。在OS方面也不劣于索拉非尼。最終的試驗(yàn)結(jié)果樂伐替尼將很有可能取代索拉非尼,開啟肝癌靶向治療的新時(shí)代，結(jié)束肝癌患者"無藥可選"的窘境。

參考來源：Kudo, M., et al., Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.

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