原發(fā)性肝癌是一種高發(fā)病率、高致死率的全球性難治性惡性腫瘤，90%為肝細(xì)胞癌（HCC）。雖然對(duì)肝癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究不斷深入，并取得了一些共識(shí)，但流行病學(xué)調(diào)查顯示，肝癌發(fā)生率及致死率仍呈逐年上升趨勢(shì)。手術(shù)切除是目前肝癌首選的治療方法，早期肝癌無特異性癥狀，就診時(shí)已是相對(duì)中、晚期，受腫瘤大小、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移情況合并肝病背景等因素，預(yù)后不理想。
目前在中晚期HCC患者的一線治療上，索拉非尼仍是一枝獨(dú)秀，是全球范圍內(nèi)唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的靶向藥物。那么經(jīng)索拉非尼治療進(jìn)展后，二線治療該如何選擇呢？近期發(fā)表在NEJM上的一項(xiàng)III期研究（CELESTIAL研究）表明，卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx）治療索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期HCC患者總生存期可達(dá)10.2個(gè)月（安慰劑對(duì)照組為8.0個(gè)月），無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月（安慰劑對(duì)照組為1.9個(gè)月），64%的患者疾病得到控制。
關(guān)于CELESTIAL研究
CELESTIAL研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，在全球19個(gè)國家超過100個(gè)臨床中心舉行，使用卡博替尼治療晚期HCC患者。
研究共納入707名HCC患者，按2：1的比例隨機(jī)分配至卡博替尼組（60mg/天）和安慰劑組。所有入組患者先前均接受過至少1次以上的索拉非尼系統(tǒng)性治療，并且疾病出現(xiàn)進(jìn)展。
該研究主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀反應(yīng)率（ORR）。
研究結(jié)果
治療效果：
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，卡博替尼組顯著延長了OS?？ú┨婺峤M與安慰劑組相比：
（1）中位OS：10.2 vs. 8.0個(gè)月（HR=0.76, 95%CI：0.63-0.92，P=0.005）；
（2）中位PFS：5.2 vs. 1.9個(gè)月（HR=0.44，95%CI：0.36-0.52，P＜0.001＝；
（3）ORR: 4% vs＜1%（P=0.009）。
安全性：
卡博替尼組與安慰劑組相比：
（1）3/4級(jí)不良事件發(fā)生率：68% vs. 36%；
（2）最常見的高級(jí)別不良事件是手足皮膚反應(yīng)（17% vs. 0%）, 高血壓（16% vs. 2%）, 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（12% vs. 7%）, 疲勞（10% vs. 4%）和腹瀉（10% vs. 2%）。
總之，與安慰劑組相比，卡博替尼治療組有更長的OS和PFS?？ú┨婺峤M中高度不良事件的發(fā)生率約為安慰劑組的兩倍，但總體可控。
關(guān)于卡博替尼
卡博替尼是一種小分子抑制劑，能夠有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3等九個(gè)受體靶點(diǎn)。這些受體均參與到了腫瘤的血管生成、侵入、轉(zhuǎn)移和耐藥等一系列與疾病相關(guān)的進(jìn)程。2012年FDA批準(zhǔn)卡博替尼可以用于晚期甲狀腺髓樣癌的治療。
今年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已正式受理卡博替尼的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），治療既往接受過治療的肝細(xì)胞癌患者。該申請(qǐng)擬在2019年1月14日前完成審批決定。
參考：Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.
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