根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2012年世界范圍內(nèi)HPV感染導(dǎo)致約266,000例宮頸癌死亡。與全球欠發(fā)達(dá)地區(qū)相比，通過子宮頸抹片檢查或HPV DNA檢測(cè)進(jìn)行的常規(guī)篩查降低了發(fā)達(dá)國(guó)家的死亡率。盡管如此，估計(jì)每年有12,200名美國(guó)女性被診斷患有宮頸癌。
近期，據(jù)《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》報(bào)道，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的臨床前實(shí)驗(yàn)研究顯示，抗癌藥物伏立諾他（vorinostat）可能有望用于治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的感染。
迫切需要治療HPV感染的藥物
自從2006年發(fā)明HPV**以來，年輕人中的生殖器HPV感染病例正在逐年下降，青少年中少女的生殖器HPV感染病例已經(jīng)下降了60%，青年女性的生殖器HPV感染病例也下降了34%"，美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心的流行病學(xué)家Geraldine McQuillan曾經(jīng)說道。因效果顯著，HPV**被稱為"抗癌**"（但其實(shí)嚴(yán)格來說應(yīng)該算是抗病毒**）。但是，**需要在一個(gè)人HPV感染之前給予，起預(yù)防作用，因?yàn)樗鼘?duì)現(xiàn)有的HPV感染沒有治療效果。
目前缺乏有效的HPV抗病毒治療是全世界的共識(shí)
雖然現(xiàn)在已經(jīng)有一些抗病毒 藥物上市，包括有些醫(yī)生提到的"核苷類"抗病毒 藥物，也包括干擾素，但是療效都不確切，甚至根本沒有療效。目前也沒有開發(fā)出專門針對(duì)HPV的抗病毒療法。因此，所有關(guān)于HPV預(yù)防和治療的指南中，都沒有提到過(或推薦)使用任何藥物來殺滅HPV病毒。因此迫切需要安全、有效的治療HPV感染的藥物。
伏立諾他是一種去乙?；敢种苿?(HDACI)，它可通過干擾去乙?；傅幕钚赃_(dá)到上調(diào)抑癌基因，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞選擇性凋亡的目的。伏立諾他在2006年10月6日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)兩個(gè)全身治療方案后仍進(jìn)展、耐藥或復(fù)發(fā)的具有明顯皮膚侵犯的外周皮膚T細(xì)胞淋巴瘤( cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。
近日研究人員開發(fā)了HPV-18感染的原代人角質(zhì)形成細(xì)胞筏式培養(yǎng)的突破模型，可以有效擴(kuò)增HPV-18 DNA并產(chǎn)生感染性病毒后代。這種高效的筏式培養(yǎng)是潛在的抗HPV藥物臨床前研究的理想模型。
使用HPV-18模型筏培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)伏立諾他有效抑制HPV-18 DNA擴(kuò)增和病毒產(chǎn)生。重要的是，伏立諾他還在一部分分化細(xì)胞中誘導(dǎo)稱為細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)染色體DNA復(fù)制中斷時(shí)，細(xì)胞死亡可歸因于DNA斷裂。用另外兩種HDAC抑制劑belinostat和panobinostat獲得了類似的結(jié)果。相反，未經(jīng)感染的筏培養(yǎng)物的分化細(xì)胞，其不復(fù)制它們的DNA，因此在抑制劑存在下基本上不受影響。
在這些詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，研究人員認(rèn)為HDAC抑制劑可以治療HPV感染、抑制病毒復(fù)制，并因此中斷病毒傳播，是一種有希望的藥物。
HDAC抑制劑的其他臨床應(yīng)用
除了治療HPV感染外，HDAC抑制劑還可以治療以下疾病：
1. 外周皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)：CTCL為一種先由皮膚產(chǎn)生病變后，再擴(kuò)散至淋巴系統(tǒng)或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如"殺蟲劑"的慢性長(zhǎng)期接觸有關(guān)。伏立諾他能通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮治療 CTCL 的作用。伏立諾他 已在 2006 年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療加重、持續(xù)和復(fù)發(fā)或用 2 種全身性藥物治療后無效的CTCL。
2. 急性淋巴細(xì)胞白血?。?/strong>研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他和卡非佐米對(duì) T 淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞有協(xié)同作用?？ǚ亲裘诪榈鞍酌阁w抑制劑，伏立諾他是組蛋白脫乙酰酶抑制劑。該研究中通過給予致死濃度的卡非佐米和低濃度的伏立諾他作用于經(jīng)一氧化碳暴露的T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞，白血病細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，活性氧 (ＲOS)急劇增加，線粒體膜電位(MMP)顯著降低，細(xì)胞色素C的釋放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增強(qiáng)，PAＲP激酶分裂。此外，聯(lián)合用藥阻斷了白血病細(xì)胞的G2-M期。這些結(jié)果表明卡非佐米和伏立諾他對(duì)T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株有明顯的協(xié)同作用，提高了兩者聯(lián)合用藥作為 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病新的治療策略的可能性。
3. 多發(fā)性骨髓瘤：多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細(xì)胞病中最常見的一種類型，其特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。伏立諾他作為去乙?；敢种苿┰谥委煻喟l(fā)性骨髓瘤的作用近年來也逐漸被關(guān)注。另外西班牙學(xué)者 Siegel 等進(jìn)行了伏立諾他聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的嘗試，療效令人滿意，不良反應(yīng)可以耐受。
4. 晚期乳腺癌：伏立諾他作為一種 HDAC 抑制劑，能夠通過制止HDAC6 和 Hsp90 病變蛋白使乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉類和單抗類藥物更加敏感。研究人員進(jìn)行了伏立諾他聯(lián)合紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺治療晚期乳腺癌的I ～ II期臨床試驗(yàn)研究。臨床分期為IIA～I(xiàn)IIC的 55 例乳腺癌患者接受了12周的紫杉醇治療，每周 1 次，并給予口服伏立諾他。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EＲ陽性的腫瘤患者表現(xiàn)出低水平的 Ki67 和高水平的 Hsp70 表達(dá)。這是由于伏立諾他增強(qiáng)了 Hsp90 和微管蛋白的乙酰化作用，減少了 Hsp90 病變蛋白和 HDAC6 在原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)，因此伏立諾他聯(lián)合紫杉醇、曲妥珠單抗、阿霉素和環(huán)磷酰胺局部對(duì) Her2 陽性活躍的晚期乳腺癌患者有效。
希望辛勤的研究者們?cè)龠M(jìn)一步努力，讓實(shí)驗(yàn)室的成果早日應(yīng)用于臨床，讓當(dāng)前HPV感染的人們有藥可用，降低各種相關(guān)腫瘤的發(fā)生率。
參考來源：
1. Banerjee NS, Moore DW, Broker TRVorinostat, et al. Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 20;115(47):E11138-E11147. doi: 10.1073/pnas.1801156115.
2. Proteasome inhibitor carfilzomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitor vorinostat in Jurkat T-leukemia cells.
3. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma(VANTAGE 088): A multicentre，randomised，doubleblind study.
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