近年來，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫治療在多種腫瘤中均有不俗表現(xiàn)，尤其是在肺癌領(lǐng)域更是救命稻草一般的存在，已成為繼化療、靶向治療和抗血管生成治療后另一重要的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療有效率并不高，在總體晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）人群中僅為20%左右。盡管生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)免疫治療可提高部分經(jīng)選擇患者的應(yīng)答率，其獲益人群仍然有限，因此，擴(kuò)大免疫治療的群體效果成為了擺在科學(xué)家們面前的一大挑戰(zhàn)。
近日，上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿帕替尼能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境顯著增強(qiáng)PD-1/PD-L1的治療效果，有望讓更多肺癌患者從免疫治療中獲益。該研究結(jié)果于2月12日在線發(fā)表在Cancer Immunology Research雜志上。
抗血管生成藥物的抗癌機(jī)理
腫瘤必須釋放一些化學(xué)物質(zhì)，將血管誘導(dǎo)其附近獲得營養(yǎng)才能長大，也只有通過這些新生的血管，腫瘤才可以轉(zhuǎn)移出去。所以抗血管生成的靶向藥物機(jī)理就是阻止腫瘤血管生長，達(dá)到抗癌的效果。阿帕替尼能夠高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。
本研究中，研究人員通過血管生成抑制劑調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，助力PD-1/PD-L1單抗治療。
小鼠模型試驗(yàn)
研究人員首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同劑量阿帕替尼及其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿帕替尼（60mg/kg）能夠緩解組織缺氧、增加CD8+ T細(xì)胞浸潤，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之更有利于免疫療法，減緩了腫瘤生長。
而在高劑量和中等劑量下，雖然阿帕替尼對(duì)腫瘤生長的抑制更明顯，但CD8+ T細(xì)胞浸潤卻明顯降低，還加重了組織缺氧，使得腫瘤微環(huán)境不利于PD-1/PD-L1單抗治療。也就是說，只有低劑量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1單抗發(fā)揮療效。
體內(nèi)試驗(yàn)
基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的臨床前數(shù)據(jù)，研究者還進(jìn)行了一項(xiàng)IB期試驗(yàn)，在預(yù)處理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一種國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體）聯(lián)合低劑量阿帕替尼（250mg/d）的療效與**。
研究共招募9名NSCLC患者入組，其中6名為PD-L1陰性，1名為陽性，2名PD-L1表達(dá)狀態(tài)無法評(píng)估。最短隨訪時(shí)間為26.7周。
結(jié)果顯示，低劑量阿帕替尼與PD-L1單抗聯(lián)合治療后顯示出明顯的抗癌活性：5名患者部分緩解，3名患者病情穩(wěn)定?？陀^緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。
所有研究患者都發(fā)生了至少一例治療相關(guān)不良事件，但大部分不良事件為輕、中度，沒有患者因不良事件停藥。在研究數(shù)據(jù)鎖定時(shí)，4名患者仍在接受治療，2名患者死亡，其中一名死于疾病進(jìn)展，另一名原因不明。
免疫治療尤其是PD-1/PD-L1單抗的出現(xiàn)為晚期NSCLC患者帶來了巨大福音，該療法面臨的挑戰(zhàn)相信也將逐步被克服。該研究的IB期試驗(yàn)已經(jīng)完成，相信接下來的II、III期試驗(yàn)和走向臨床都不會(huì)太遙遠(yuǎn)，隨著研究人員的深入研究，延長更多晚期肺癌患者生存期的路途將充滿光明和希望。
參考來源：
Sha Zhao, et al. Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research(2019), 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.
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