上月底，業(yè)界早已廣泛流傳的恒瑞PD-1"卡瑞利珠單抗"拿到藥品注冊(cè)批件的消息終于塵埃落定，從開始進(jìn)行審批到5月29日獲得批件，歷時(shí)24天。

       卡瑞利珠單抗（研發(fā)代號(hào)SHR-1210，商品名：艾立妥）此次獲批用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）的三線治療，這也是繼信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗，于2018年12月27日獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）后，第二個(gè)獲批該適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗藥物，同時(shí)也是中國(guó)市場(chǎng)第5個(gè)獲批上市的PD-1單抗藥物。至此，在復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤治療領(lǐng)域又多了一項(xiàng)新選擇。

       我們先來(lái)了解下什么是復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤。

       霍奇金淋巴瘤（HL）是一類起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青年，其發(fā)病率占所有淋巴瘤的15%~25%，通常預(yù)后較好。80%以上的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）經(jīng)一線治療可痊愈，即使對(duì)于復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），仍有約50%的患者可通過(guò)大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）獲得治愈。

       然而，對(duì)于ASCT后復(fù)發(fā)或不適合自體及異基因造血干細(xì)胞移植的R/R cHL 患者,由于治療選擇有限,難以達(dá)到完全緩解和長(zhǎng)期生存。而cHL細(xì)胞具有9p24.1細(xì)胞遺傳學(xué)異常，這使得PD-1配體PD-L1和PD-L2過(guò)表達(dá)，這就為PD-1/PD-L1抑制劑治療提供了理論基礎(chǔ)。

       卡瑞利珠單抗是人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，與人PD-1具有較高親和力，其已經(jīng)在臨床前研究中顯示了較好的抗腫瘤療效。

       在去年召開的21屆CSCO（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥曾公布了一組卡瑞利珠單抗治療復(fù)發(fā)難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤療效的臨床數(shù)據(jù)。

       研究共納入75例18歲以上的R/R cHL患者，所有患者均為自體造血干細(xì)胞移植后或≥2線全身化療、不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治療性cHL患者，給予卡瑞利珠單抗200mg/次q2w，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的**。

       截止到2018年3月18日（末例受試者入組后6個(gè)月），結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）中展現(xiàn)出積極的有效性和安全性：其中客觀緩解率（ORR）達(dá)到84.8%，完全緩解率（CR）達(dá)到30.3%，研究期間可觀察到患者靶病灶腫瘤負(fù)荷明顯減少。

       在安全性方面，卡瑞利珠單抗單藥治療R/R cHL患者安全性良好，不良反應(yīng)可耐受，除反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥外，其他常見(jiàn)的不良事件與同類產(chǎn)品相當(dāng)。而反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥癥狀均較輕，并且在大約半年后會(huì)自動(dòng)消退。

       我們?cè)倏纯雌渌鸓D-1單抗在R/R cHL中的療效。

       納武利尤單抗

       納武利尤單抗是一種人源抗PD-1單克隆抗體，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療R/R cHL的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其有效性首先在I期臨床試驗(yàn)CheckMate 039中得到證實(shí), 在23 例R/R cHL患者中,78%的患者為抗體偶聯(lián)藥物BV(Brentuximab vedotin)治療失敗,78%的患者在ASCT后進(jìn)展, 應(yīng)用納武利尤單抗單藥治療總有效率為87%,完全緩解率為17%,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為86%。

       多中心II期臨床試驗(yàn)CheckMate 205進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)果,B組中80例ASCT復(fù)發(fā)后BV治療失敗的R/R cHL 患者接受納武利尤單抗單藥治療,ORR為66.3%,CR率為9%,中位起效時(shí)間為2.1個(gè)月,中位有效時(shí)間為7.8個(gè)月;截至用藥1年時(shí),中位PFS時(shí)間為10個(gè)月?；谏鲜鰞身?xiàng)研究結(jié)果,納武利尤單抗于2016年5月被FDA批準(zhǔn)上市,適用于ASCT后復(fù)發(fā)或BV治療失敗的R/R cHL患者。

       帕博利珠單抗

       作為另一種人源抗PD-1單克隆抗體, 對(duì) R/R cHL的療效與納武利尤單抗相似, 是繼納武利尤單抗之后第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療R/R cHL的免疫 檢查點(diǎn)抑制劑。KEYNOTE-087研究共納入210例ASCT后復(fù)發(fā)和(或) BV治療失敗的cHL患者，接受帕博利珠單抗 單藥治療,ORR為69%,CR率為22.4%,9個(gè)月PFS率為 63.4%,OS率為97.5%。

       替雷利珠單抗

       替雷利珠單抗的NDA是基于臨床和非臨床數(shù)據(jù)，包括治療中國(guó)R/R cHL患者的關(guān)鍵性2期臨床研究的結(jié)果。該2期研究中共有70例患者入組，結(jié)果表明，截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，隨訪時(shí)間至少24周，中位隨訪時(shí)間為7.85個(gè)月的條件下，總緩解率為85.7%，包括61.4%的完全緩解率。不良事件的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度與之前報(bào)道的替雷利珠單抗1期臨床安全性和耐受性數(shù)據(jù)總體一致。

       信迪利單抗

       ORIENT-1是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心，單臂，II期臨床研究。入組患者為經(jīng)≥2療程全身治療（包括自體造血干細(xì)胞移植[HSCT]）失敗的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。每3周給予信迪利單抗200mg 靜脈注射，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的**反應(yīng)或退出研究。

       96例入組患者接受了治療。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2018年10月16日，中位隨訪14個(gè)月，72.9%的患者持續(xù)接受治療。治療周期的中位數(shù)為20（范圍：1-26）。根據(jù)IRRC的評(píng)估，總緩解率為85.4%。29.2%的患者獲得完全緩解。82名完全或部分緩解的患者中有59名獲得持續(xù)緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到。

       從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，卡瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域，充滿了治療潛力；與同類藥物相比，卡瑞利珠單抗也毫不遜色。目前卡瑞利珠單抗在晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究中也取得了豐碩的成果。我們非常期待，卡瑞利珠單抗以后為腫瘤患者帶來(lái)更好的生存獲益和臨床意義。

       參考來(lái)源：

       1. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J]. N Engl J Med, 2015, 372(4):311-319.

       2. Ansell S, Armand P, Timmerman JM, et al. Nivolumab in patients (pts) with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (R/R cHL): clinical outcomes from extended follow- up of a phase 1 study (CA209-039).

       3. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem- cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, singlearm phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(9):1283-1294.

       4. Yuankai Shi, Hang Su, Yongping Song, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematology. Jan 2019.     

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