免疫治療是繼傳統(tǒng)手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療之后逐步發(fā)展起來的治療方法。近年來，隨著免疫治療的發(fā)展，肺癌的治療模式也發(fā)生了改變。一些臨床試驗結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，免疫治療能夠改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的預(yù)后。那么，免疫治療與化療聯(lián)合效果如何呢？近期一項發(fā)表于Lancet Oncology上的IMpower130研究給出了答案。
IMpower130是一項多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)研究，入組既往未接受化療的Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，評估Atezolizumab(Tecentriq)聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)相對于單純化療的療效和安全性。
研究共入組723例患者，以2:1的比例隨機(jī)分配至免疫聯(lián)合化療組（Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇）或單獨化療組（卡鉑+白蛋白紫杉醇）。研究的共同主要終點為研究者根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1評估的意向性治療野生型患者(ITT-WT)的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。
結(jié)果顯示，在ITT-WT患者亞群中，免疫聯(lián)合化療組在生存期上有明顯的獲益:
中位OS:與化療相比，免疫聯(lián)合組中位OS為18.6個月（95％CI 16.0-21.2），化療組為13.9個月（95％CI 12.0-18.7）（HR=0.79, 95％CI 0.64-0.98, p=0.033），免疫聯(lián)合化療組使患者生存時間顯著延長近5個月。免疫聯(lián)合組的1年和2年OS率分別為63.1%和39.6%，而化療組為55.5%和30.0%。如圖1。
圖1：ITT-WT人群OS
中位PFS： 免疫聯(lián)合化療組對比單獨化療組：7.0個月（95％CI 6.2-7.3）vs 5.5個月（95%CI 4.4-5.9）（HR=0.64, 95％CI 0.54-0.77, p <0.0001），且免疫聯(lián)合治療組使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低36%。如圖2。
圖2：ITT-WT人群PFS
安全性方面，Atezolizumab聯(lián)合化療組合的安全性與單一藥物已知的安全性一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。最常見的3級及以上的治療相關(guān)不良事件是：
中性粒細(xì)胞減少癥：聯(lián)合組32% vs 化療組28%；
貧血：聯(lián)合組29% vs 化療組20%；
聯(lián)合治療組有73.2%的患者報告3~4級治療相關(guān)不良反應(yīng)，而單純化療組有60.3%。
免疫和化療的協(xié)同作用及其機(jī)制
化療藥物可以通過激活腫瘤免疫反應(yīng)來根除殘余的腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到長期的臨床緩解目的?；熕幬镏饕ㄟ^如下 3 個機(jī)制激活免疫反應(yīng)。
1. 直接刺激先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫細(xì)胞
化療可引起腫瘤細(xì)胞表面的甘露糖-6-磷酸受體表達(dá)上調(diào),活化細(xì)胞** T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的顆粒酶 B 更易透過并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,并且化療可使腫瘤細(xì)胞對顆粒酶 B 更加敏感,可以在一定程度上避開細(xì)胞** T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)殺傷細(xì)胞時對穿孔素的需求,從而可以直接殺傷旁觀腫瘤細(xì)胞。
2. 阻斷促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的免疫抑制通路
Treg和髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)是腫瘤宿主體內(nèi)存在的免疫抑制性細(xì)胞,而化療可以通過引發(fā)細(xì)胞凋亡等機(jī)制清除這類免疫抑制性細(xì)胞,從而發(fā)揮療效。
3. 提高腫瘤細(xì)胞的抗原性和免疫原性或加強(qiáng)免疫效應(yīng)機(jī)制的敏感性。
免疫原性是指能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力,當(dāng)腫瘤細(xì)胞在化療的作用下發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時,細(xì)胞表面的熱休克蛋白(HSP) (尤其是 HSP70 和 HSP90)表達(dá)增加,從而引發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),即腫瘤的免疫原性細(xì)胞死亡 (ICD)?；煷龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生 ICD 時,死亡細(xì)胞的質(zhì)膜成分在特定事件順序上發(fā)生變化。腫瘤細(xì)胞免疫原性信號的產(chǎn)生可能與化療導(dǎo)致的自噬相關(guān), 化療可能引起分解代謝酶激活而破壞細(xì)胞器,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。通過刺激特殊類型的細(xì)胞凋亡,激活對死亡細(xì)胞相關(guān)抗原的獲得性免疫反應(yīng)。
總之，IMpower130研究將Atezolizumab聯(lián)合化療用于EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者的一線治療，結(jié)果在OS和PFS上都顯示出了顯著的臨床獲益，并且安全性上也是可控的。本研究進(jìn)一步支持免疫治療聯(lián)合化療作為轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療策略在臨床推廣。
參考文獻(xiàn)：
West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019.
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