近一個多月來，國內(nèi)PCSK9賽道不斷迎來好消息。10月11日，NMPA官網(wǎng)顯示，君實生物的重組人源化抗PCSK9單抗——昂戈瑞西單抗注射液獲批上市，適應(yīng)癥為在控制飲食的基礎(chǔ)上，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合用藥，用于在接受中等劑量或中等劑量以上他汀類藥物治療，仍無法達(dá)到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥（非家族性）和混合型血脂異常的成人患者。

       而就在半個多月前（9月30日），康方生物的抗PCSK9單抗伊努西單抗注射液也獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥。

       至此，國內(nèi)已經(jīng)有6款靶向PCSK9的產(chǎn)品獲批上市。隨著國產(chǎn)PCSK9靶向藥物走向臺前，其商業(yè)化前景成為行業(yè)思考的問題。同時，對于后入局者來說，如何通過差異化布局進(jìn)行PCSK9藥物的升維戰(zhàn)？

       明星降脂靶點PCSK9

       目前，心血管疾病已是導(dǎo)致我國居民死亡的“頭號殺手”。針對心血管疾病，有很多危險因素，其中血脂是非常特殊的一個成分。多項研究顯示，較高的血脂水平，特別是LDL-C的升高，會顯著加劇動脈粥樣硬化（AS）。AS是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。

       循著“降低LDL-C水平”的思路，一系列降脂藥物應(yīng)運(yùn)而生。如傳統(tǒng)的他汀類藥物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等）、膽固醇吸收抑制劑（依折麥布等）。其中他汀類藥物的降脂療效和心血管獲益已在臨床中得到充分肯定，這類藥物已成為降低心血管疾病風(fēng)險的基礎(chǔ)用藥，并孕育出了千億美元的銷售神話。

       盡管他汀類藥物在降脂領(lǐng)域所向披靡，但仍存在一些局限性，如在治療動脈粥樣硬化中單用他汀類藥物治療LDL-C達(dá)標(biāo)率不高、加倍劑量降脂療效有限、部分患者不耐受、控制效果欠佳等，針對這部分患者，亟需長效安全的降脂療法。

       研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）對于維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用，由此成為他汀類藥物之后公認(rèn)最有效的明星降脂靶點。

       在人體血液中，LDL主要通過與其受體（LDL-R）特異性結(jié)合，進(jìn)而將LDL-C整合入細(xì)胞內(nèi)，使其在肝臟中被清除。而人體中存在的PCSK9會與LDL-R結(jié)合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受體，因此其攜帶的LDL-C無法被肝臟清除，導(dǎo)致人類血脂升高，可見PCSK9是LDL-C升高的“幫兇”。因此，通過阻止PCSK9與LDL-R結(jié)合或者直接抑制PCSK9蛋白的表達(dá)或干擾PCSK9分泌，則可以降低LDL-C。

       遵循以上思路，各大藥企開啟了針對PCSK9的藥物研發(fā)。截止目前，共有6款PCSK9抑制劑在國內(nèi)獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗（Repatha）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（Praluent）、諾華的英克司蘭（Leqvio）、信達(dá)生物的托萊西單抗、康方生物的伊努西單抗以及君實生物的昂戈瑞西單抗。

       相關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示，與他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑能夠降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病風(fēng)險，且安全性可控。PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，不僅為患者提供了更多降脂治療方案，也讓降脂賽道有了新的增長點。2022年，PCSK9抑制劑全球銷售額為20億美元，同比增長13.12%。PCSK9已成為他汀類藥物之后，公認(rèn)最有效的明星降脂靶點。

       國產(chǎn)、MNC混戰(zhàn)，諾華潛力優(yōu)秀

       在國內(nèi)，最 先上市的是安進(jìn)的依洛尤單抗（2018年）和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（2019年）。兩者在國內(nèi)上市后，均于2021年納入醫(yī)保，自此放量速度大大增長。在2021年，依洛尤單抗銷售額突破1億元，同比增長109.70%，2022年銷售額突破4億元，同比增長263.91%，2023年，銷售額近10億，同比增長127.22%。阿利西尤單抗于2021年進(jìn)入醫(yī)保后，次年銷售額突破2億大關(guān)，同比增長779.34%。2023年，阿利西尤單抗銷售額超5億元，同比增加141%。

       本以為借助醫(yī)保發(fā)力，依洛尤單抗和阿利西尤單抗可以在國內(nèi)市場迅速放量下去，諾華英克司蘭的出現(xiàn)，恐怕要打破這一現(xiàn)實。英克司蘭是全球首 個通過注射形式給藥的小干擾RNA（siRNA）降脂藥物。2023年8月，英克司蘭獲NMPA批準(zhǔn)上市，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委?。

       與傳統(tǒng)單抗藥物不同，英克司蘭是一種靶向PCSK9的siRNA療法，通過降低編碼PCSK9蛋白的mRNA水平，從而阻止肝臟合成PCSK9蛋白，從而上調(diào)了肝細(xì)胞表面LDL-R的數(shù)量，增加肝臟對于循環(huán)中LDL-C的再攝取利用。

       作為一款siRNA療法，英克司蘭的一個突出優(yōu)勢是長效，由于siRNA通過基因沉默的方式，直接減少了肝臟中PCSK9的生成，從而能夠達(dá)到長期降血脂作用。英克司蘭在前三個月完成兩次注射后，患者僅需要每半年注射一次，就能維持降脂效果。值得注意的是，盡管英克司蘭在國內(nèi)定價高達(dá)9988元/針，且尚未進(jìn)入醫(yī)保，每年用藥費(fèi)用達(dá)2-3萬元，在全自費(fèi)的情況下，英克司蘭依然受到市場認(rèn)可。

       根據(jù)諾華2024Q1財報電話會議，英克司蘭在國內(nèi)市場每天新增用藥患者就超過250名。以此推算，2024Q1新增的患者就有2.2萬人。另據(jù)諾華半年報數(shù)據(jù)，今年上半年，英克司蘭營收達(dá)3.33億美元，同比增長135%，環(huán)比增長137%，銷售勢頭強(qiáng)勁。

       面對英克司蘭的強(qiáng)勁攻勢，國內(nèi)信達(dá)、康方、君實的國產(chǎn)PCSK9抑制劑想要靠“以價換量”策略突圍而出，恐怕很有難度。

       來自諾華的啟示

       諾華英克司蘭的橫空出世，為PCSK9賽道新添助力的同時，其超預(yù)期的業(yè)績，也給后來者帶來啟發(fā)：口服、長效制劑，將是PCSK9抑制劑未來研發(fā)趨勢。

       目前已獲批的PCSK9抑制劑都是皮下注射方式，與此相比，口服小分子藥物更能提高患者依從性。在一眾開發(fā)口服PCSK9抑制劑的藥企中（如諾和諾德的NNC0385-0434、西威埃的CVI-LM001和阿斯利康的AZD0780等），默沙東的MK-0616進(jìn)展較快。

       MK-0616是基于默沙東大環(huán)多肽技術(shù)平臺開發(fā)的一款口服PCSK9抑制劑。MK-0616能阻斷PCSK9蛋白和LDL-R的結(jié)合，進(jìn)而降低患者的LDL-C水平。同時，獨特的環(huán)肽結(jié)構(gòu)使MK-0616具有和單抗相仿的效力和選擇性，同時其由于分子量較小，可通過口服給藥。

       在治療成人高膽固醇血癥的Ⅱb期臨床研究中，評估了4種不同劑量的MK-0616（6、12、18和30mg）針對高膽固醇血癥的安全性和療效。結(jié)果顯示，在第8周，與安慰劑組相比，各劑量MK-0616均顯著降低了受試者的LDL-C水平，分別為41.2%（6mg）、55.7%（12mg）、59.1%（18mg）和60.9%（30mg）。

       目前，MK-0616正處于關(guān)鍵Ⅲ期臨床階段，若順利，該藥物將于2026年上市。

       在長效制劑方面，除諾華的英克司蘭外，LIB Therapeutics研發(fā)了第三代長效PCSK9抑制劑Lerodalcibep，這是一種PCSK9基因結(jié)合結(jié)構(gòu)域和人血清白蛋白組成的新型小重組融合蛋白，每月一針皮下注射，降脂幅度高于他汀類藥物。

       作為新一代降脂明星靶點，靶向PCSK9的產(chǎn)品目前有單抗療法、siRNA療法，隨著研發(fā)機(jī)制的進(jìn)展，藥企已經(jīng)開始探索開發(fā)靶向PCSK9的更多藥物類型，包括反義寡核苷酸（ASO）、基因編輯療法、疫苗、類抗體蛋白藥等，唯有層層迭代升級，才能在激烈的市場競爭中奪得一席之地。

       主要參考資料：

       1、君實生物新藥獲批上市公告

       2、BPS Bioscience. Cholesterol & the PCSK9 Pathway.

       3、Christie M. Ballantyne et.al, Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616, JACC VOL. 81, NO. 16, 2023.