肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害國民身體健康。據(jù)中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)估計，2015年中國新發(fā)肝癌46.6萬例，肝癌死亡例數(shù)為42.2萬例，是我國因腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大致死原因。

       肝癌起病隱匿，盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因患者大多合并基礎(chǔ)肝病，或者在確診時大部分已達中晚期，能獲得手術(shù)切除機會的患者僅有20%~30%。而介入和消融等局部治療有效，亦會發(fā)生轉(zhuǎn)移與進展。

       目前分子靶向藥物及以PD-1抗體為首的免疫治療藥物開始用于治療肝癌，很大程度提高了對肝癌的療效?，F(xiàn)總結(jié)肝癌靶向以及免疫治療藥物如下。

       靶向治療藥物

       Sorafenib (索拉非尼，多吉美)：一線治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。

       索拉非尼是最早獲批用于一線治療肝細癌的靶向藥，有兩種作用。一是阻止腫瘤生長所需要的新血管，還能靶向促進癌細胞生長的蛋白質(zhì)，靶點主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。

       臨床數(shù)據(jù)

       SHARP研究： 從 2005 年 3 月 10 日至 2006 年 4 月 11 日共602符合納入標準的患者入組，并按1：1的比例隨機分配至索拉非尼組（n=299）和安慰劑組（n=303）。

       結(jié)果顯示：索拉非尼和安慰劑組的中位 OS 分別為 10.7 月和 7.9 月，1 年生存率分別為 44% 和 33%。兩組癥狀進展時間無顯著差別，分別為 4.1 月和 4.9 月；中位影像學進展時間分別為 5.5 個月和 2.8 個月。

       綜上所述，與安慰劑組相比，索拉非尼能夠?qū)⑼砥诟伟┗颊叩闹形簧婧陀跋駥W進展時間延長近 3 個月。

       regorafenib (瑞戈非尼，拜萬戈)：二線治療，用于索拉非尼治療后疾病進展的晚期肝癌患者。

       瑞戈非尼可阻斷腫瘤血管生成，也可靶向癌細胞表面的幾種蛋白質(zhì)來阻止癌細胞的生長。是一種口服的多靶點激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似。

       臨床數(shù)據(jù)

       RESOUCE 研究：在III期RESOUCE研究中，共入組843例不適合手術(shù)、索拉菲尼耐藥的患者，按照2：1的比例分別接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰劑治療。用藥方案是用藥3周，停藥1周。

       結(jié)果顯示：瑞戈非尼組和對照組的中位OS分別是10.6個月和7.8個月。

       ORR（客觀緩解率）分別為11%和4%，DCR（疾病控制率）分別為62%和36%。隨后對從索拉非尼治療開始至死亡期間的總生存期進行評估，瑞戈非尼組的中位OS為26個月，安慰劑組的中位OS為19個月。

       瑞戈非尼顯著改善患者總體生存。

       lenvatinib (樂伐替尼，樂衛(wèi)瑪)：一線治療晚期肝癌。樂衛(wèi)瑪被我國最權(quán)威的腫瘤診療指南CSCO肝癌指南（2018版）列入了不可手術(shù)切除晚期肝癌一線治療用藥。

       Lenvatinib是一個多靶點的藥物，樂伐替尼主要靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1-3，成纖維細胞生長因子受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體PDGFR-α、cKit、Ret等，通過阻止腫瘤形成需要生長的新血管起作用。

       臨床數(shù)據(jù)

       REFLECT研究： 研究共入組2013年3月1日至2015年7月30日期間1492例未經(jīng)治療、不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者，經(jīng)篩選后954例患者1：1隨機分配至樂伐替尼組（n=478）和索拉非尼組（n=476）。

       受試者口服樂伐替尼（體重≥60 kg者，12mg/天；體重<60 kg者，8 mg /天）或索拉非尼（400 mg，Bid），每28天為一個周期。

       結(jié)果顯示：樂伐替尼和索拉非尼組中位OS分別為13.6個月和12.3個月，達到非劣效終點。中位PFS分別為7.3個月和3.6個月；中位TTP（至進展時間）分別為7.4個月和3.7個月；ORR分別為40.6%和12.4%。

       樂伐替尼一線治療不可手術(shù)切除晚期肝癌患者，主要終點OS不劣于索拉非尼，次要終點PFS、TTP、ORR均顯著優(yōu)于索拉非尼，是十年來唯一可以媲美甚至超越索拉非尼的肝癌全身治療藥物。在中國亞組和HBV感染患者中，樂伐替尼的優(yōu)勢更加顯著。

       卡博替尼(Cabozantinib)：二線治療晚期肝癌。

       卡博替尼（Cabozantinib）是美國Exelixis公司研發(fā)的一種小分子多靶點抑制劑，可靶向VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT，它有一個更為熟知的名字，"XL184"。

       臨床數(shù)據(jù)

       CELESTIAL研究：從2013年9月至2017年9月，共 707例符合條件的患者入組，按2：1的比例隨機分為卡博替尼組（n=470）和安慰劑組（n=237）。

       結(jié)果顯示：卡博替尼組和安慰劑組的中位OS分別為10.2個月和8.0個月；中位PFS分別為5.2個月和1.9個月；ORR分別為4%和1%；DCR分別為64%和33%。

       在僅接受過索拉非尼全身治療的患者亞組中，卡博替尼組和安慰劑組的中位OS分別為11.3個月和7.2個月；中位PFS分別為5.5個月和1.9個月。

       免疫治療藥物

       Ramucirumab（雷莫蘆單抗，Cyramza）：二線治療甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受過索拉非尼治療的肝癌患者。

       雷莫蘆單抗是一種血管生成抑制劑，它是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2拮抗劑，通過特異性結(jié)合該位點，阻止VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，從而阻止VEGF受體2的激活。

       臨床數(shù)據(jù)

       REACH-2研究：研究納入542例AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，所有患者按2：1的比例隨機分為接受雷莫蘆單抗組（8mg/kg）和安慰劑支持治療組。

       結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗組和安慰劑組相比，中位OS分別為8.5個月和7.3個月；中位PFS分別為2.8個月和1.6個月；ORR分別為4.6%和1.1%；DCR分別為59.9%和38.9%。

       雷莫蘆單抗組中位OS顯著長于安慰劑組，達到了研究的主要終點。

       Nivolumab（納武單抗，Opdivo）：二線治療經(jīng)索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者。

       納武單抗是一種抗 PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，Opdivo通過靶向阻斷PD-1/PD-L1細胞信號通路來幫助人體免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。

       臨床數(shù)據(jù)

       Checkmate-040研究：共納入262例無法手術(shù)的晚期肝癌患者，單藥使用Opdivo（劑量3mg/kg，2周一次），結(jié)果匯總：Opdivo一線治療ORR為23%、Opdivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6個月、二線OS為15.6個月。不愧王牌藥物，有效率和OS都達到新的高度。二線已用，一線應(yīng)用前景可期。

       免疫治療應(yīng)用于晚期肝癌是大勢所趨，單獨應(yīng)用免疫治療及其與其他已知的治療方式聯(lián)合治療是否能在肝癌中獲得跟多的收益都是未來臨床實踐的探索方向，也是以病人為中心的腫瘤臨床治療和研究的未來發(fā)展方向。對于未來的多項臨床研究，我們拭目以待。

       參考來源：

       1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)：378-90.

       2. Bruix J, Qin S, Merle PR, et al. egorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE)： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1)：25-34. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064)：56-66.

       3. 2017 ASCO

       4. http：//www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc.

       5. Zhu AX, Baron AD, Malfertheiner P, et al.Ramucirumab as Second-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma： Analysis of REACH Trial Results by Child-Pugh Score. JAMA Oncol. 2016 Sep 22.

       6. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040)： an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088)：2492-2502.