抗體偶聯(lián)藥物，通俗的說就是一個抗體偶聯(lián)一個藥物，一頭是抗體，負責精準地找到癌細胞；另一頭是化療藥，負責對癌細胞進行攻擊。兩者雙劍合璧，從而達到對癌細胞的"定向爆破"。
抗體偶聯(lián)藥物的結構有三部分組成，即抗體、細胞毒素以及將兩者連接起來的連接體。作用過程是當抗體偶聯(lián)藥物進入體內循環(huán)系統(tǒng)后，抗體識別腫瘤細胞表面的抗原表位，腫瘤細胞將細胞毒素吞噬，在細胞內環(huán)境作用下，連接體脫落釋放細胞毒素從而殺死腫瘤細胞。
筆者今天要分享的是一個名為Enfortumab vedotin（簡稱EV）的抗體偶聯(lián)新藥，Enfortumab vedotin是將靶向Nectin-4的單克隆抗體Enfortumab與微管阻斷劑類細胞毒素MMAE連接而成的抗體偶聯(lián)藥物。Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌在內的多種實體瘤中高度表達。
Enfortumab Vedotin憑借Nectin-4單抗的導航作用，會定點移動到高表達Nectin-4的癌細胞周圍，然后釋放MMAE這個劇毒的化療藥，定點清除癌細胞。
EV的三項重磅研究
EV-101研究
在接受Enfortumab vedotin 1.25mg/kg劑量治療的112例轉移性尿路上皮癌患者中，存在肝轉移的比例為29%，肺轉移48%；既往鉑類化療者比例為94%，免疫治療者為79%。研究結果顯示，腫瘤控制率（DCR）為71%，確認的ORR為41%，其中4%的患者是完全緩解（CR），SD為30%。
中位起效時間1.68個月，PFS為5.4個月，OS為13.6個月。在既往接受免疫治療的患者中，DCR為74%，ORR為40%，PFS為5.4個月，OS為14個月。因此，該治療不受既往免疫治療的影響。肝轉移患者預后較差，DCR為61%，ORR為39%。這為肝轉移患者的治療帶來了嶄新希望。
EV-201隊列1研究
EV-201研究是一個單臂的關鍵II期研究，入組了經治的晚期或轉移性尿路上皮癌患者，隊列1中入組了既往接受過PD-1/ PD-L1單抗和含鉑化療的患者，入組了128例患者。隊列2入組了既往接受過PD-1/ PD-L1單抗，但未接受過鉑類或順鉑不耐受的患者，入組了125例患者。所有入組患者接受Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg治療，第1、8、15天用藥，28天為一個治療周期。主要研究終點為ORR，次要終點包括DOR、PFS、OS和安全性。
隊列1的結果顯示：接受Enfortumab Vedotin治療后，大多數(shù)患者在第一次療效評估時即觀察到療效，中位起效時間為1.8個月，中位療效持續(xù)時間為7.6個月，中位PFS為5.8個月，中位OS為11.7個月。
常見的不良事件包括疲勞、脫發(fā)、食欲減退、味覺障礙、外周神經病變、惡心、嘔吐等。大多數(shù)AE為1-2級，3級AE發(fā)生率較低。
EV-201隊列2研究
近期，JCO雜志正式發(fā)布了Enfortumab Vedotin的 EV-201隊列2研究結果，招募125例重度治療的尿路上皮癌患者，這些患者在入組前，均接受過PD-1抗體治療，其中100人是直接無效，25人是曾經起效后續(xù)耐藥了，并且超過90%的病人都合并有內臟轉移，病情較重。
Enfortumab Vedotin治療后，隨訪10.2個月：12%的病人腫瘤完全消失，32%的病人腫瘤縮小超過30%，34%的病人腫瘤保持基本穩(wěn)定，Enfortumab Vedotin的完全緩解率12%、有效率44%、控制率78%！
副作用：3-4級不良反應發(fā)生率54%，和常見的化療藥基本相當；最常見的3-4級不良反應，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、貧血以及乏力。外周神經系統(tǒng)**，表現(xiàn)為手腳疼痛、麻木是用藥后患者抱怨最多的副作用，有6%的患者因此而提前停藥。
Enfortumab vedotin的研發(fā)歷經十幾年時間，終于漸漸步入收獲期。尿路上皮癌占到膀胱癌惡性腫瘤的絕大部分，臨床上可選擇治療方案較少。PD-1/PD-L1抗體為尿路上皮癌帶來新選擇，但是耐藥問題仍然嚴重，Enfortumab Vedotin是第一個在鉑類和免疫治療進展后的轉移性尿路上皮癌患者中顯示出顯著臨床活性的新型藥物， 滿足了晚期或轉移性尿路上皮癌未被滿足的需求。一線療法如果成功，對于患者意義重大。
參考文獻：
1. Astellas and Seattle Genetics Announce Submission of Biologics License Application to FDA for Enfortumab Vedotin for Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer；
2. Pivotal trial of Enfortumab vedotin in urothelial carcinoma after platinum and anti-programmed death 1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol.2019 Jul29: JCO1901140.
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