乳腺癌是中國女性人群中發(fā)病率最高的癌種。其中，人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的乳腺癌患者占乳腺癌總數(shù)的20%~30%，被稱為"超兇險"的乳腺癌。隨著人們對乳腺癌發(fā)病機制的逐漸了解，抗HER2靶向藥物的誕生：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗等藥物相繼問世，臨床治療理念也逐漸發(fā)生變化，顯著改善了這部分患者的轉(zhuǎn)歸。
HER2靶向藥物的出現(xiàn)改變了HER2陽性乳腺癌患者的治療，但仍有部分乳腺癌患者在經(jīng)過多種HER2靶向藥物治療后仍然出現(xiàn)了疾病進展，這時患者的治療選擇就十分有限。最近出現(xiàn)的高度選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑妥卡替尼（Tucatinib）給這些患者帶來了新的希望，有望延長患者的生存期。研究發(fā)表在《New England Journal of Medicine》雜志上。
關(guān)于妥卡替尼
妥卡替尼是一種有效的，選擇性ATP競爭性口服給藥的HER2小分子抑制劑。對于純化的HER2酶，妥卡替尼具有納摩爾活性，并且在基于細胞的測定中，HER2對表皮生長因子受體（EGFR）的選擇性約為500倍。相對于EGFR，它選擇性地抑制受體酪氨酸激酶HER2。
在HER2過表達的細胞系中，它阻斷HER2及其下游效應(yīng)子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR過表達細胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，證明妥卡替尼可能具有阻斷HER2信號傳導(dǎo)而不會引起EGFR抑制**的潛力。
HER2CLIMB研究
一項名為HER2CLIMB的國際試驗中，于2016年2月23日～2019年5月3日從15個國家155家醫(yī)院入組HER2陽性乳腺癌既往經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后仍然發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（包括腦轉(zhuǎn)移）患者612例，按2∶1的比例隨機分入兩組：其中410例接受妥卡替尼＋曲妥珠單抗＋卡培他濱，其余202例接受安慰劑＋曲妥珠單抗＋卡培他濱。主要研究終點為首批480例隨機入組患者的無進展生存。次要研究終點為全部612例患者的總生存、291例腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存、客觀緩解率和安全性。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妥卡替尼組和對照組的1年無進展生存率分別為33.1%和12.3%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了46%（HR 0.54, 95%CI 0.42-0.71; P<0.001）；兩組的中位無進展生存期分別為7.8個月和5.6個月。
妥卡替尼組和對照組的2年總生存率分別為44.9%和26.6%，妥卡替尼組的死亡風(fēng)險降低了34%（0.66, 0.50-0.88; P=0.005）；兩組的中位總生存期分別為21.9個月和17.4個月。
在47%的腦轉(zhuǎn)移患者中，兩組的1年無進展生存率分別為24.9%和0%，妥卡替尼組出現(xiàn)疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了52%（0.48, 0.34-0.69; P<0.001）；中位無進展生存期分別為7.6個月和5.4個月。
在治療的安全性上，妥卡替尼組發(fā)生率最高的不良事件包括腹瀉、手足綜合征、惡心、疲勞、嘔吐。妥卡替尼聯(lián)合組與安慰劑聯(lián)合組相比，腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高≥3級的發(fā)生率較高。
妥卡替尼延長患者的無進展生存期
妥卡替尼延長患者的總生存期
妥卡替尼延長腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期
該研究結(jié)果表明，對于多種HER2靶向藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，曲妥珠單抗＋卡培他濱＋妥卡替尼與曲妥珠單抗＋卡培他濱＋安慰劑相比，無進展生存和總生存結(jié)果顯著較好；即使是在已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者之中，無進展生存期也能夠有所延長。雖然妥卡替尼治療期間可能出現(xiàn)腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，但同時發(fā)表的評論指出，這一藥物的安全性已經(jīng)十分出色。
目前FDA已宣布授予妥卡替尼的新藥優(yōu)先審批申請，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物。如果順利，F(xiàn)DA將于2020年8月20日批準該藥物上市。
參考來源：
1.Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):586. doi:10.1056/NEJMx190039.
2.Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2 -Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial.
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