3月6日，CDE官網(wǎng)顯示基石藥業(yè)1類新藥CS3005片臨床申請獲受理[1]。
圖1. CS3005臨床申請受理信息
CS3005
CS3005是由基石藥業(yè)開發(fā)的A2aR拮抗劑，目前正在澳大利亞開一項展臨床試驗（NCT04233060）[2]。該研究為多中心、開放、劑量遞增的I期研究，旨在評估CS3005在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步抗腫瘤活性，計劃納入24名受試者。針對該項臨床試驗，基石藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官江寧軍博士表示，CS3005的臨床試驗在澳洲獲批體現(xiàn)了基石藥業(yè)對邁向'管線2.0'的積極布局，期待通過對腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑的探索與開發(fā)，能夠擴(kuò)大免疫治療的獲益人群[3]。
圖2. NCT04233060試驗信息
那么，CS3005如何"擴(kuò)大免疫治療的獲益人群"呢？這需要從A2aR拮抗劑的作用機(jī)制說起。
A2aR拮抗劑作用機(jī)制
近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場的增長，很多PD-(L)1單抗或CTLA4單抗紛紛上市，目前在國內(nèi)獲批上市的PD-1單抗就有6個，而PD-L1單抗有2個，如此多的PD-(L)1單抗給了腫瘤患者很多選擇。然而，對大多數(shù)免疫治療不敏感的"冷腫瘤"患者來說，其面臨的境況并沒有太多改善，他們對免疫治療響應(yīng)不佳，無法從治療中獲益。
因此，如何激活、釋放或增強(qiáng)針對腫瘤的免疫響應(yīng)成了研究人員面臨的又一難題，而A2aR拮抗劑的產(chǎn)生就是針對這一難題的解決方案之一。
A2aR拮抗劑是一種腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，其抗腫瘤的作用主要通過與腺苷（adenosine）競爭性的結(jié)合A2a受體來實現(xiàn)。腫瘤微環(huán)境中高度細(xì)胞更新、缺氧、CD39和CD73的表達(dá)的環(huán)境都是腺苷高水平產(chǎn)生的重要因素，腺苷作為一種免疫抑制代謝物，可以與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a受體結(jié)合，而這一結(jié)合會抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸[4]。
此外，不難發(fā)現(xiàn)，在這一通路中也可通過小分子或單抗與CD73、CD39的結(jié)合抑制免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而保持相關(guān)免疫細(xì)胞的免疫活性。
圖3. A2aR抑制劑作用機(jī)制[5]
A2aR拮抗劑可以與腺苷競爭性地結(jié)合A2a受體，保持相關(guān)免疫細(xì)胞的免疫活性，保留其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。A2aR拮抗劑的這一作用機(jī)制表明，將其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CD73抑制劑或CD39抑制劑聯(lián)合使用后可能會對腫瘤細(xì)胞的殺傷產(chǎn)生1+1＞2的效應(yīng)。目前已開展的A2aR拮抗劑的臨床試驗也大多在為驗證這一可能而努力。
A2aR拮抗劑臨床進(jìn)展
目前，包括CS3005在內(nèi)，全球范圍內(nèi)臨床進(jìn)展較為超前的A2aR拮抗劑有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509、SHR5126片等。
1、AZD4635由阿斯利康開發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有前列腺癌與NSCLC，臨床試驗中較多地采用聯(lián)合用藥的方式，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Durvalumab（PD-L1單抗，由阿斯利康開發(fā)）和Oleclumab（CD73單抗，又稱MEDI9447，由阿斯利康/MedImmune開發(fā)）。
表1. AZD4635相關(guān)臨床研究
2、CPI-444由Corvus與羅氏開發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Atezolizumab（PD-L1單抗，由羅氏開發(fā)）、CPI-006（CD73單抗，由Corvus開發(fā)）及Daratumumab（CD38單抗，由強(qiáng)生/Genmab開發(fā)）。
表2. CPI-444相關(guān)臨床研究
3、AB928最早由Arcus Bioscience開發(fā)，2019年12月Arcus與羅氏基因泰克達(dá)成合作協(xié)議共同開發(fā)AB928。目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有直腸癌及NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Zimberelimab（PD-1單抗，目前由Arcus開發(fā)）、Pembrolizumab（PD-1單抗，由默沙東開發(fā)）、Atezolizumab（PD-L1單抗，由羅氏開發(fā)）、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、IPI-549（PI3K-γ抑制劑）、mFOLFOX化療等。
表3. AB928相關(guān)臨床研究
4、PBF-509由諾華開發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應(yīng)癥有NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有PDR001（PD-1單抗，由諾華開發(fā)）。
表4. PBF-509相關(guān)臨床研究
5、SHR5126由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)，在近日獲得CDE批準(zhǔn)簽發(fā)的臨床試驗通知書，擬用于治療實體瘤患者。
此外在國內(nèi)，百濟(jì)神州也開發(fā)了A2aR拮抗劑，其于2019年10月公開了相關(guān)專利，國際PCT申請日為2018年4月8日。
結(jié)語
從上述臨床研究中不難發(fā)現(xiàn)，對A2aR拮抗劑的應(yīng)用方式主要是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1單抗、CD73單抗及CD39單抗等聯(lián)用，進(jìn)而增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷?？梢灶A(yù)見，恒瑞醫(yī)藥SHR5126后期開發(fā)也將主要是與卡瑞麗珠單抗（PD-1單抗）及SHR-1316（PD-L1單抗）聯(lián)用，而對基石藥業(yè)來說，CS3005的后期開發(fā)也將與CS1001（PD-L1單抗）及CS1003（PD-1單抗）密不可分。
目前，不論是國內(nèi)還是國外，對A2aR拮抗劑的開發(fā)均處在較為初步的階段，巨大的市場空白有待填充，期待藥企在這一領(lǐng)域的開拓，為腫瘤患者提供更多希望。
參考來源
[1] CDE官方網(wǎng)站
[2] ClinicalTrials.gov官方網(wǎng)站
[3] 基石藥業(yè)官方網(wǎng)站
[4] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.
[5] 數(shù)據(jù)來源：Oncohema Key
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