近年來，隨著腫瘤免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療后腫瘤治療的又一選擇。而引領(lǐng)腫瘤免疫治療這一浪潮的正是PD-1/PD-L1抗體藥物，在給腫瘤患者帶來新的希望的同時(shí)，PD-1/PD-L1抗體藥物也給相應(yīng)的研發(fā)廠商帶來了可觀的收益。

       全球范圍內(nèi)，默沙東PD-1單抗K藥帕博利珠單抗2020年前三季度累計(jì)收入達(dá)103.87億美元；國內(nèi)市場(chǎng)上，進(jìn)入醫(yī)保的信達(dá)生物信迪利單抗在2020年前三季度累計(jì)實(shí)現(xiàn)銷售收入超15億元，全年預(yù)計(jì)突破20億；而君實(shí)生物的特瑞普利單抗前三季度銷售額達(dá)8.62億元[1]；而有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗今年銷售額甚至可能突破50億元。加上K藥、BMS的O藥、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗以及阿斯利康的PD-L1單抗度伐利尤單抗，在國內(nèi)PD-1/PD-L1抗體已形成一個(gè)超百億的市場(chǎng)，而且可以相信，這個(gè)市場(chǎng)還處在在快速擴(kuò)增的階段中。

       PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)方興未艾，看到腫瘤免疫治療市場(chǎng)廣闊前景而又習(xí)慣居安思危的藥企高管們，早已經(jīng)開始布局下一個(gè)腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。那么，這些靶點(diǎn)中誰最有希望成為下一個(gè)PD-1/PD-L1呢？本文介紹的TIGIT也許是一個(gè)強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

       TIGIT抗體作用機(jī)制

       TIGIT（T cell immunoreceptor withIg and ITIM domain, 也稱為WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。由細(xì)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）結(jié)構(gòu)域，1型跨膜結(jié)構(gòu)域和具有經(jīng)典免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。

       圖1. TIGIT抗體作用機(jī)制 來源：Arcus Biosciences官網(wǎng)

       TIGIT一般在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，特別是在活化的CD8+T和CD4+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和濾泡輔助性T細(xì)胞表達(dá)。TIGIT參與了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，它有一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性共刺激受體（DNAM-1/CD226）和多個(gè)配體（例如，CD155（PVR/NECL-5），CD112（Nectin-2/PVRL2））[2]。

       其中，CD155是TIGIT的高親和力配體，TIGIT可與DNAM-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD155，腫瘤表面高表達(dá)的CD155一旦與NK和T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，NK和T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用就會(huì)被抑制。當(dāng)然，CD112也可與TIGIT結(jié)合，不過親和力弱得多。總而言之，若能夠阻斷TIGIT與CD155的結(jié)合將阻斷該通路的免疫抑制功能，與此同時(shí)DNAM-1將競(jìng)爭(zhēng)性地與CD155結(jié)合反而激活免疫活化通路，這就是TIGIT抗體產(chǎn)生的理論基礎(chǔ)。

       初窺TIGIT抗體療效與安全性

       其實(shí)，TIGIT是一個(gè)較為年輕的靶點(diǎn)。2009年羅氏子公司基因泰克團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章，才第一次揭示了TIGIT，讓人們認(rèn)識(shí)到該靶點(diǎn)的成藥潛力，而一直到2016年羅氏才開始了該靶點(diǎn)藥物TIGIT抗體--Tiragolumab的一期臨床試驗(yàn)，目前該藥物已進(jìn)展到多個(gè)適應(yīng)癥的三期臨床階段。

       在今年ASCO 2020會(huì)議上，羅氏公布了Tiragolumab聯(lián)合抗PD-L1單抗阿替利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）（CITYSCAPE研究）的最新臨床數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)中可以看出TIGIT抗體聯(lián)合PD-L1抗體的療效相較PD-L1單抗單藥有了長足的提升[3]。

       CITYSCAPE研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，納入未經(jīng)化療、PD-L1陽性、伴有局部晚期或明確病變轉(zhuǎn)移、ECOG PS評(píng)分0-1、沒有EGFR或ALK突變的NSCLC患者?；颊呷虢M后按照1:1隨機(jī)分入Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗或安慰劑聯(lián)合阿替利珠單抗組。

       表2. CITYSCAPE研究療效數(shù)據(jù)

       截止至2019年6月30日，中位隨訪時(shí)間為5.9個(gè)月。研究結(jié)果顯示，TIGIT抗體聯(lián)合PD-L1抗體組的客觀緩解率（ORR）達(dá)31.3% ，而阿替利珠單抗僅有16.2%，并且TIGIT抗體聯(lián)合PD-L1抗體組在PD-L1高表達(dá)的患者亞組中，ORR達(dá)到了55.2%。而這兩組的中位無進(jìn)展生存期分別是5.4個(gè)月和3.6個(gè)月。

       安全性方面，Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗與阿替利單抗單藥組的不良事件發(fā)生率相近。聯(lián)合療法中與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）發(fā)生率為80.6%，單藥組為72%。其中3級(jí)以上的TRAE分別占14.9%和19.1%，這說明藥物聯(lián)用，并沒有給患者造成額外的不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)。

       表3. CITYSCAPE研究安全性數(shù)據(jù)

       通過該研究可以發(fā)現(xiàn)，與PD-L1單抗阿替利珠單藥相比，Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗可以顯著改善ORR和PFS，具有臨床意義，同時(shí)TIGIT抗體Tiragolumab的引入也沒有帶來安全性方面的問題。該研究的數(shù)據(jù)可以說是對(duì)TIGIT抗體聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法有效性和安全性的強(qiáng)有力的支持，對(duì)目前正在開發(fā)或準(zhǔn)備開發(fā)TIGIT抗體的企業(yè)來說意義非凡。

       在研TIGIT抗體開發(fā)進(jìn)展

       目前全球范圍內(nèi)，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的在研TIGIT抗體有11個(gè)，其中進(jìn)展最快的還是前文所說的羅氏的Tiragolumab，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段，其他10款藥物均處在臨床I/II期階段，且大多適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，只有Arcus的AB-154與默沙東的MK-7684適應(yīng)癥開發(fā)到了非小細(xì)胞肺癌階段。從上述開發(fā)進(jìn)展來看，目前羅氏開發(fā)的TIGIT抗體藥物Tiragolumab一枝獨(dú)秀，后續(xù)其他公司的產(chǎn)品處在第二梯隊(duì)[4]。

       根據(jù)目前在研的其他TIGIT抗體的研發(fā)進(jìn)度，可以推測(cè)其他公司（如百濟(jì)神州、信達(dá)生物等）立項(xiàng)該靶點(diǎn)的時(shí)間應(yīng)該也是羅氏將Tiragolumab推入一期臨床后。這也是創(chuàng)新藥物開發(fā)的矛盾之處，面對(duì)全新的未經(jīng)驗(yàn)證靶點(diǎn)時(shí)大多數(shù)企業(yè)的第一選擇還是觀望大型企業(yè)已開展的項(xiàng)目的進(jìn)展，只有在該靶點(diǎn)成藥性經(jīng)過初步驗(yàn)證后才會(huì)下注該靶點(diǎn)，這個(gè)時(shí)候就不免會(huì)出現(xiàn)PD-1/PD-L1一樣的開發(fā)"熱潮"。

       在CITYSCAPE研究研究數(shù)據(jù)公布后，對(duì)于已在TIGIT布局的藥企來說已經(jīng)占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，接下來重點(diǎn)考慮的就是如何保持這一優(yōu)勢(shì)。

       表4. 進(jìn)入臨床階段的TIGIT抗體

       目前，羅氏已針對(duì)Tiragolumab開展了多個(gè)適應(yīng)癥的研究，包括非小細(xì)胞肺癌（聯(lián)合PD-L1抗體阿替利珠單抗）、肝癌（聯(lián)合阿替利珠單抗與貝伐珠單抗）、食管癌（聯(lián)合阿替利珠單抗與化療）、小細(xì)胞肺癌（聯(lián)合阿替利珠單抗與化療）等已進(jìn)入III期臨床階段。此外，諸如多發(fā)性骨髓瘤（聯(lián)合Daratumumab）、淋巴瘤（聯(lián)合利妥昔單抗）、三陰乳腺癌（聯(lián)合阿替利珠單抗與化療）、宮頸癌（聯(lián)合阿替利珠單抗）等適應(yīng)癥布局也在穩(wěn)步推進(jìn)中[5]。

       從羅氏對(duì)Tiragolumab的臨床應(yīng)用來看，TIGIT抗體單藥治療效果可能有限，在臨床使用上TIGIT抗體與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合使用療效更佳。同時(shí)，CITYSCAPE的研究研究數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證實(shí)兩藥聯(lián)合相對(duì)PD-L1單抗單藥效果更好。除此之外，羅氏也在探索TIGIT抗體聯(lián)合PD-L1單抗再聯(lián)合化療的方案，并有相應(yīng)適應(yīng)癥進(jìn)入III期臨床階段。

       從其他TIGIT抗體開發(fā)廠商來看，也延續(xù)了羅氏已經(jīng)驗(yàn)證過的思路，大多采用與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合使用的療法。

       目前除了羅氏Tiragolumab外，進(jìn)度最快的默沙東MK-7684針對(duì)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥（聯(lián)合K藥帕博麗珠單抗與化療）的研究已經(jīng)處在II期臨床階段，針對(duì)黑色素瘤（聯(lián)合帕博麗珠單抗）也在I/II期階段。值得一提的是，默沙東還探索了MK-7684聯(lián)合帕博麗珠單抗再聯(lián)合CTLA-4單抗MK-1308在黑色素瘤適應(yīng)癥中的應(yīng)用，三種腫瘤免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，其效果如何很值得期待。

       表5. 各TIGIT抗體研究進(jìn)展

       除了羅氏與默沙東外，還有其他藥企結(jié)合自身實(shí)際或聯(lián)合自有權(quán)利的PD-1/PD-L1抗體，或與其他擁有PD-1/PD-L1抗體的廠家合作紛紛推動(dòng)自己的TIGIT抗體藥物向臨床后期前進(jìn)，并在這一過程中探索TIGIT抗體聯(lián)合PD-1抗體再聯(lián)合其他藥物的使用。

       比如BMS就開展了其TIGIT抗體BMS-986207聯(lián)合O藥納武利尤單抗再聯(lián)合針對(duì)PVRIG的治療性抗體COM701的臨床研究；Arcus Biosciences開展了其TIGIT抗體AB-154聯(lián)合PD-1抗體Zimberelimab再聯(lián)合A2aR/A2bR拮抗劑AB928針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究。在近日，Arcus Biosciences還宣布與阿斯利康達(dá)成合作，啟動(dòng)一項(xiàng)注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其在研抗TIGIT抗體AB154聯(lián)合PD-L1抑制劑Durvalumab，治療不可切除的III期非小細(xì)胞肺癌患者的療效[6]。

       在國內(nèi)，目前開發(fā)了TIGIT抗體并已進(jìn)入臨床的有百濟(jì)神州的BGB-A1217與信達(dá)生物的IBI-939，其他企業(yè)也布局了這一靶點(diǎn)，如恒瑞醫(yī)藥的SHR-1708、復(fù)宏漢霖的HLX53、君實(shí)生物的的JS006和百奧泰的BAT6005等，但都處在臨床前研究階段。

       其中，百濟(jì)神州的BGB-A1217具有完整Fc功能，據(jù)百濟(jì)投資者會(huì)議中的披露信息在臨床前研究中其較羅氏Tiragolumab 活性強(qiáng)約4倍，且已確定了II期臨床推薦劑量，在國內(nèi)同靶點(diǎn)布局企業(yè)中居于領(lǐng)先地位。目前，百濟(jì)神州已啟動(dòng)BGB-A1217 聯(lián)合替雷利珠單抗用于治療晚期實(shí)體瘤患者的 1/1b 期臨床研究。研究顯示，該聯(lián)合療法一般耐受良好，無劑量限制性**。信達(dá)生物的IBI-939也已啟動(dòng)了IBI939單藥及聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性腫瘤的 I 期臨床。

       TIGIT抗體開發(fā)隱憂

       在當(dāng)前，TIGIT抗體藥物的發(fā)展看似一帆風(fēng)順，但在在這無限風(fēng)光的背后還是有著不小的隱憂。比如，Clinicaltrials.gov上可查到Oncomed Phaemaceuticals（2019年4月被Mereo BioPharma并購）已終止其TIGIT抗體Etigilimab的I期臨床，而早在去年 6月份新基就已終止了與Mereo BioPharma共同開發(fā)Etigilimab的合作；再加上Astella近期公布的2020財(cái)年Q2季報(bào)中，研發(fā)管線中已經(jīng)悄悄拿掉了TIGIT抗體ASP8374項(xiàng)目，說明Astellas極有可能已經(jīng)放棄曾經(jīng)比較看好的TIGIT單抗項(xiàng)目。

       上述兩個(gè)項(xiàng)目的境遇再一次讓我們認(rèn)識(shí)到藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也告訴我們TIGIT抗體的開發(fā)可能并不會(huì)那么順利，在沒有達(dá)到III期臨床終點(diǎn)前一切皆有變數(shù)。但是不論怎樣，風(fēng)險(xiǎn)總是與機(jī)遇相伴，只有努力過才有機(jī)會(huì)成功。

       對(duì)于TIGIT來說也是如此，能否成為下一個(gè)PD-1/PD-L1，成功或是失敗，讓我們拭目以待。

       參考來源

       [1] 各公司季度報(bào)告

       [2] Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.

       [3] Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO

       [4] 各公司官網(wǎng)

       [5] Clinicaltrials.gov

       [6] Arcus to Collaborate With AstraZeneca on Registrational Trial for Domvanalimab, Arcus's Novel Anti-TIGIT Antibody, Plus Imfinzi? in Stage III NSCLC. Retrieved October 29, 2020, from https://investors.arcusbio.com/investors-and-media/press-releases/press-release-details/2020/Arcus-to-Collaborate-With-AstraZeneca-on-Registrational-Trial-for-Domvanalimab-Arcuss-Novel-Anti-TIGIT-Antibody-Plus-Imfinzi-in-Stage-III-NSCLC/default.aspx