肝癌目前雖相比膽道腫瘤來說有較多獲批的靶向藥物，但超過50%的3級不良事件患者需要降低劑量或停止治療，降低了患者疾病控制率，影響整體生存。5月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布授予一種針對肝 臟的新型藥物MIV-818 "孤兒藥"稱號，用于治療肝細胞癌（HCC）患者。這種藥物有可能成為HCC患者第一種以肝靶向的口服藥物。
孤兒藥物稱號為藥物開發(fā)人員提供了諸多好處，包括臨床試驗的稅費抵免以及長達7年的營銷排他性。
MIV-818（troxacitabine，曲沙他濱）是一種口服核苷類似物，與索拉非尼等靶向藥可用在其他癌腫不同的是，其設(shè)計只針對肝癌，可精準靶向肝 臟，具有高水平的抗腫瘤活性。該藥物旨在選擇性治療肝細胞癌并使副作用最小化。
作用機制
許多全身化療藥物在HCC中未能顯示出療效，這通常是因為全身**阻止了達到藥物的有效肝 臟水平。MIV-818作為TRX-MP（曲沙他濱-單磷酸鹽）的核苷酸藥物前體，在口服給藥后將高水平表達的TRX-MP（曲沙他濱-單磷酸鹽）終止鏈核苷酸遞送至肝 臟，同時將全身暴露降至最低。
研究進展
該藥目前正在開展2部分的多中心、開放、單臂的I / IIa期研究，旨在評估MIV-818在晚期肝癌患者中的安全性和耐受性。該試驗的主要研究終點為治療相關(guān)的不良事件，次要研究終點為無進展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）和疾病進展時間（TTP）。這項I期研究將分兩個階段進行：
第一階段，1a期：將招募最多12例受試者（HCC），每位患者只接受一次MIV-818劑量遞增（所有患者將在進入實際治療周期前接受初始探針劑量）。
試驗結(jié)果：
DCR：55.6%，在Ia期研究中，9例患者中有5例在用MIV-818.3治療后病情穩(wěn)定（SD）；
第二階段，1b期：一旦在階段1a的登記患者中滿足了開始階段1b的預定義標準，將開始研究的下一階段。1b期將在3+3設(shè)計中招募最多30例患者。
Ib期研究的目標是確定MIV-818在肝癌患者中的安全性和初步療效。主要終點是與治療相關(guān)的不良事件的參與者人數(shù)，根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準進行評估，包括對超聲心動圖的臨床顯著變化以及生命體征如心率，體重等。
第三階段，2a期：隨著中期發(fā)展目標的實現(xiàn)，將開展第2a階段的研究。在2a期，只納入HCC和iCCA（肝內(nèi)膽管癌）伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者。
該試驗的主要研究終點為治療相關(guān)的不良事件，次要研究終點為無進展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）和疾病進展時間（TTP）。
肝癌是全球第五大最常見的癌癥，但在歐洲和美國卻是罕見的疾病。盡管有療法可用，但中晚期肝癌的治療益處很低，死亡率仍然很高。肝癌是一種非常多樣化的疾病，具有多種癌細胞類型，并且沒有腫瘤特異性突變，這導致了分子靶向藥物在肝癌中的有效性很低。
晚期肝癌患者的治療選擇有限，未滿足的醫(yī)療需求很大。MIV-818在Ia期的研究數(shù)據(jù)表明其作為肝癌靶向藥的潛力，接下來希望從Ib期研究中獲得更多的支持性數(shù)據(jù)。期待這種療法帶給大家更多驚喜，早日獲批，造福更多患者。
參考文獻：
1.https://www.firstwordpharma.com/node/1721830；
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03781934?term=NCT03781934&draw=2&rank=1；
3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-orphan-drug designation-to-first-liver-targeted-drug-for-hcc.
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