KEYNOTE-189研究自公布以來便受到全球?qū)＜覍W(xué)者的關(guān)注，并且迅速改寫臨床實(shí)踐，確立帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑類）在EGFR基因突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。下面帶大家一起回顧下KEYNOTE-189從出現(xiàn)，到驚艷，到再次蛻變的華麗登場(chǎng)之路。

       KEYNOTE-189研究最終分析結(jié)果重磅來襲

       KEYNOTE-189研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組初治的EGFR突變陰性或ALK陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，按2:1比例隨機(jī)入組到帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類組（帕博利珠單抗200mg，每3周給藥1次，連續(xù)4個(gè)周期），或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類組。后續(xù)可使用帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至35個(gè)周期結(jié)束。如果安慰劑聯(lián)合化療組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，允許交叉至帕博利珠單抗聯(lián)合化療組接受治療。

       本次ASCO大會(huì)，KEYNOTE-189研究最終分析結(jié)果公布。來自西班牙的拉斯帕爾馬斯等報(bào)告了KEYNOTE-189研究的最終OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合帕博利珠單抗的OS為22.0個(gè)月，優(yōu)于單純化療組10.6個(gè)月的OS。（摘要號(hào)：9582）

       研究設(shè)定PFS和OS為共同主要研究終點(diǎn)，ORR為次要研究終點(diǎn)，PFS2為探索性終點(diǎn)。

       中位隨訪時(shí)間為31.0個(gè)月，84例患者交叉到帕博利珠單抗治療組，聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位OS為22.0個(gè)月（95%CI 19.5-24.5個(gè)月），優(yōu)于單純化療的10.6個(gè)月（95%CI 8.7-13.6個(gè)月, HR=0.56, 95%CI 0.46-0.69）。

       兩組的PFS分別為9.0個(gè)月（95%CI 8.1-10.4個(gè)月）和4.9個(gè)月（95%CI 4.7-5.5個(gè)月, HR=0.49, 95%CI 0.41-0.59）。

       2年OS率分別為45.7% vs. 27.3%，2年P(guān)FS率分別為22.0% vs. 3.4%，ORR分別為48.3% vs.19.9%。56例患者接受了完整的35周期治療，ORR為85.7%，中位OS未達(dá)到。分別有72.1%和66.8%的患者出現(xiàn)3度及以上不良反應(yīng)。

       該研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以給患者帶來持續(xù)的OS、PFS獲益，安全性可管理。研究結(jié)果支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為EGFR/ALK陰性、先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的一線治療。

       KEYNOTE-189研究歷程

       2017年5月，基于Ⅱ期KEYNOTE-021臨床研究的結(jié)果，美國FDA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑用于EGFR/ALK陰性、既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療，但是由于缺乏Ⅲ期臨床研究的陽性結(jié)果，該治療方案并未被廣泛采用。

       在2018年4月中旬召開的美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，Ⅲ期KEYNOTE-189研究結(jié)果首次公布，并同步在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。結(jié)果表明帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類（試驗(yàn)組）較安慰劑+培美曲塞+鉑類（對(duì)照組）顯著延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS），無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何。

       這對(duì)于EGFR/ALK陰性、先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者是前所未有的治療效果，奠定了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑類在這部分患者中的一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。

       2019年AACR年會(huì)上，KEYNOTE-189基線合并肝或腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的回顧性評(píng)估分析更新，結(jié)果顯示，無論患者基線時(shí)是否合并肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移，患者的PFS及OS均顯著獲益。

       （1）基線合并腦轉(zhuǎn)移患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為19.2個(gè)月，單純化療組為7.5個(gè)月（HR=0.41，95% CI 0.24～0.67），對(duì)比單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間，是傳統(tǒng)化療方案的2.5倍。無進(jìn)展生存分析，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位PFS為6.9個(gè)月，單純化療組為4.7個(gè)月（HR=0.42，95% CI 0.27～0.67），帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS，降低58%的疾病進(jìn)展獲死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       （2）基線未合并腦轉(zhuǎn)移患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為22.4個(gè)月，單純化療組為12.1個(gè)月（HR=0.59，95% CI 0.46～0.75），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為9.2個(gè)月，安慰劑聯(lián)合化療組為4.9個(gè)月（HR=0.48，95% CI 0.27～0.67）。不論患者基線時(shí)是否合并腦轉(zhuǎn)移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著延長(zhǎng)患者的OS和PFS。

       （3）基線合并肝轉(zhuǎn)移患者，較單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療延長(zhǎng)6個(gè)月的OS（12.6個(gè)月vs 6.6個(gè)月，HR=0.62，95% CI 0.39～0.98）。無進(jìn)展生存上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為6.1個(gè)月，單純化療組為3.4個(gè)月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。

       （4）基線未合并肝轉(zhuǎn)移的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為23.7個(gè)月，單純化療組為13.2個(gè)月（HR=0.58，95% CI 0.45～0.74）。同時(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療還延長(zhǎng)了患者的PFS達(dá)9.2個(gè)月，單純化療組為5.4個(gè)月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。不論患者基線時(shí)是否合并肝轉(zhuǎn)移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著延長(zhǎng)患者的OS和PFS。

       結(jié)果表明：對(duì)比安慰劑聯(lián)合培美曲塞加鉑類，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類一線治療EGFR陰性或ALK融合陰性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌，無論患者在基線時(shí)是否合并肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移，都能使患者的OS和PFS顯著獲益。

       2019年ASCO年會(huì)上，KEYNOTE189研究二線治療后的PFS2數(shù)據(jù)首次公布。

       在2019年ASCO大會(huì)上，KEYNOTE-189研究中更新了延長(zhǎng)隨訪后的OS結(jié)果，并首次報(bào)道了PFS2的結(jié)果。研究者分別收集了兩組患者一線進(jìn)展后的抗腫瘤治療方案和療效數(shù)據(jù)，PFS2定義為隨機(jī)至開始二線治療后進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

       (1)中位隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀察到持續(xù)的OS（兩組的mOS分別為 22.0 vs 10.7個(gè)月，HR 0.56， 95%CI 0.45~0.70；P<0.00001）和PFS獲益（兩組的mPFS分別為 9.0 vs 4.9個(gè)月，HR 0.48， 95%CI 0.40~0.58；P<0.00001）。且無論患者的PD-L1 TPS分組，均觀察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS和OS獲益。

       (2)在一線治療進(jìn)展后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別有44.6%和59.2%患者后續(xù)至少接受了≥1線治療，其中后續(xù)接受≥1線PD-1/L1單抗治療的患者分別為13.4%和53.9%（化療組交叉至研究組的患者占40.8%）。

       (3)PFS2分析顯示，在ITT人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2顯著高于單純化療組（兩組的mPFS2分別為 17.0 vs 9.0個(gè)月，HR 0.49，95%CI 0.40~0.59；P<0.00001）；無論患者的PD-L1 TPS分組（TPS ≥50%、1~49%和<1%），均觀察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2獲益。值得注意的是，在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的患者中，兩組PFS2對(duì)比的HR值相似。

       帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組，中位OS、PFS和PFS2幾乎延長(zhǎng)1倍。延長(zhǎng)隨訪觀察到安全性和耐受性仍然可管理。這一研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持，帕博利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)該推薦用于晚期非鱗NSCLC一線治療，無論患者的PD-L1表達(dá)水平。

       當(dāng)前免疫治療已經(jīng)改變了驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的治療模式，在EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的一線治療上，毫無疑問，KEYNOTE-189研究已經(jīng)引領(lǐng)了時(shí)代的變革。

       參考來源：

       1. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378(22):2078-2092.

       2. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO, abs 9013.

       3. Garassino MC,Gadgeel S,Esteban E，et al.Outcomes among patients with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum:results from the KEYNOTE-189 study[R/OL].AACR 2019，abstract CT043.