食管癌發(fā)病率在世界范圍為第7位，死亡率則位于第6位。中國是食管癌高發(fā)國家，發(fā)病率與死亡率均占世界的一半以上。與歐洲及北美的食管癌病理類型多為腺癌不同，超過90%的中國食管癌為鱗癌。目前臨床治療主要包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療。大約一半患者在臨床診斷時即有遠處轉(zhuǎn)移，因此放化療已成為晚期食管癌的標準治療。然而，無論是食管鱗狀細胞癌還是食管腺癌對傳統(tǒng)治療具有內(nèi)在抗藥性，一線化療治療反應(yīng)有限，靶向藥物在食管癌治療中的應(yīng)用非常有限，迫切需要新的治療方法改善食管癌預(yù)后。免疫治療給其他瘤種帶來革命性的治療變化，食管癌免疫治療雖然起步較晚，但也取得了不小的成績。
目前CSCO指南推薦帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗作為食管癌二線免疫治療藥物，構(gòu)成了免疫治療鐵三角。而國產(chǎn)藥物信迪利單抗也對晚期食管鱗癌二線治療發(fā)起了沖擊，并取得陽性結(jié)果。有望躋身食管癌免疫第四大藥物。一起看下食管癌免疫治療新推薦。
帕博利珠單抗（鱗癌，PD-L1 CPS≥10，1A類證據(jù)）
作為PD-1的兩大巨頭之一的帕博利珠單抗作為二線治療晚期食管鱗癌（CPS ≥ 10 ）患者的I 級推薦（1A 類證據(jù)），其批準是基于KEYNOTE-181的III期臨床研究。KEYNOTE-181 是一項國際多中心的隨機對照 III 期臨床研究，中國亞組貢獻了 123 例復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，隨機接受帕博利珠單抗（62 例）或化療（61 例）治療。
結(jié)果顯示中國食管鱗癌患者接受帕博利珠單抗治療的OS獲益更顯著，死亡風險降低了45%，是整體研究人群的3 倍（45% vs 15%，HR 分別是 0.55 和 0.85）。
推薦級別：鱗癌且 CPS ≥ 10 的患者。由舊版指南中的 III 級專家推薦"晉升"為 I 級推薦，證據(jù)級別也由 2B 調(diào)整為 1A。
卡瑞利珠單抗（鱗癌，1A類證據(jù)）
卡瑞利珠單抗是我國首個獲批治療晚期食管癌的國產(chǎn)免疫藥物。該推薦主要是基于隨機、開放、化療藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究ESCORT研究結(jié)果2，作為在中國晚期食管鱗癌患者中開展的首項、最大樣本的針對免疫檢查點抑制劑的研究，ESCORT研究共納入457例一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者（卡瑞利珠單抗組和化療組分別為228例和220例），試驗結(jié)果顯示兩組的中位 OS 分別為8.3個月vs 6.2個月，卡瑞利珠單抗降低死亡風險約30%。ORR分別是 20.2% vs 6.4%，DOR 分別是7.4個月vs 3.4個月，并且無論 PD-L1 表達狀態(tài)，患者都可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益。在安全性方面，卡瑞利珠單抗的耐受性良好，3 級及以上藥物相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率比化療組減半（19.3% vs 39.5%），作為食管鱗癌的I 級推薦（1A 類證據(jù)）。
納武利尤單抗（鱗癌，IIA類證據(jù)）
ATTRACTION-3 研究是一項多中心隨機全球性研究，入組一線氟尿嘧啶和鉑類治療后進展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，評估納武利尤單抗對比化療（多西他賽或紫杉醇）的療效和安全性?；颊咧饕獊碜詠喼蓿s 96%）。
與化療組相比，納武利尤單抗治療組的 OS 延長 2.5 個月（10.9 個月 vs 8.4 個月，HR 0.77，p = 0.019）。無論腫瘤 PD-L1 表達水平如何，均觀察到納武利尤單抗組的生存益處。
盡管兩組 PFS 沒有顯著差異（HR = 1.08），但納武利尤單抗組中位緩解持續(xù)時間更長（DOR：6.9 個月 vs 3.9 個月），顯示出免疫治療的優(yōu)勢。兩組的 ORR 分別為 19% vs 22%。
推薦級別：由于該研究沒有入組中國患者，因此中國患者的療效需進一步數(shù)據(jù)驗證。目前僅對鱗癌患者做 II 級推薦（證據(jù)級別 2A）。
信迪利單抗--未來可期
ORIENT-2 是一項隨機 II 期研究。入組 190 例一線治療失敗的晚期食管鱗癌患者，1:1 隨機給予信迪利單抗或研究者決定的紫杉醇/伊立替康標準劑量化療。
兩組的中位 OS 分別為 7.2 個月 vs. 6.2 個月（HR 0.70，P = 0.034），低中性粒淋巴細胞比（NLR）患者的中位 OS 更長（HR 0.54，P = 0.019）。信迪利單抗組的 ORR 更高，兩組分別是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1（TPS）≥ 1% 的亞組中，兩組 ORR 分別為 20.2% vs 0，PD-L1 ≥ 10% 亞組為 35.7% vs 0。兩組的 DOR 分別為 8.3 個月vs 6.2 個月。
由于數(shù)據(jù)剛剛在 ASCO 上公布，本次更新的指南中沒有信迪利單抗推薦，但是結(jié)果顯示對于晚期一線化療難治型的晚期食管鱗癌患者，相較化療，信迪利單抗可顯著延長OS（7.2個月），安全性良好。
鑒于以上研究結(jié)果，目前雖缺少信迪利單抗III 期研究數(shù)據(jù)，但與化療相比，信迪利單抗有明顯的臨床獲益，表明其治療晚期食管癌具有很大潛能，有望成為食管癌免疫治療第四大藥物。
參考來源：
1. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）食管癌診療指南 2020；
2. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-opdivo-nivolumab-patients-advanced-esophageal-squamous-cell-carcinoma-escc-after-prior-5258.html；
3. Chen J, Luo S, Qin S, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181. 2019 ESMO, abstract 760P.
4. Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506-1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6.
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