ALK突變堪稱肺癌的"鉆石突變"，在各代靶向藥物的序貫使用下已經(jīng)達到長期生存慢性病狀態(tài)。目前，ALK靶向藥有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿來替尼，三代勞拉替尼。但靶向治療終究無法逃脫耐藥困境，亟需第四代靶向藥物的出世。在剛剛舉辦的AACR第二期會議中，第四代ALK抑制劑 TPX-0131的臨床前數(shù)據(jù)公布，為ALK突變患者帶來新的希望。
TPX-0131破解耐藥機制
ALK G1202R突變是第一代和第二代ALK抑制劑的重要耐藥機制之一。第三代ALK抑制劑雖然對ALK G1202R有效，但體外實驗和患者耐藥數(shù)據(jù)顯示，多種ALK復(fù)合突變是其主要耐藥機制。
TPX-0131是一個緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，便于插入腺苷結(jié)合口袋，與L1196和G1202邊界清晰。從藥物劑型上，勞拉替尼體積較小，仍能對G1202R這樣的突變敏感，而TPX-0131有一個緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計，適合插入到腺苷結(jié)合口袋，覆蓋從守門基因 L1196到G1202一系列突變，具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變的功能。
1.臨床前數(shù)據(jù)顯示，TPX-0131對ALK野生型、ALK常見突變、以及各類共發(fā)突變都有相當高的敏感性。IC50值不高于6.6。
2.在各類突變上，與既往獲批的前三代ALK藥物相比，TPX-0131對于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，都具有比其他TKI更低的IC50值，預(yù)示著四代ALK 0131在這些靶點的潛在優(yōu)先地位，可能會影響到一線、二線及三線藥物排局。
3.活體研究，進一步驗證細胞層面數(shù)據(jù)。
在EML4-ALK G1202R難治耐藥、 G1202R/L1198F和G1202R/L1196M 共發(fā)突變的細胞源性異體移植的小鼠腫瘤實驗中，采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的劑量治療小鼠時，表現(xiàn)出明確的抗腫瘤活性。
研究表明，TPX-0131對于G1202R、L1196M、G1202R/L1196M 和 G1202R/L1198F復(fù)合突變有明確的生物學(xué)、細胞和體內(nèi)活性。為抑制ALK耐藥帶來新的選擇。
除了TPX-0131外，還有另一種第四代ALK抑制劑有望橫空出世--TPX-0005。
TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研發(fā)的口服第四代ALK抑制劑，可以有效針對獲得性突變ALK G1202R。TPX-0005被設(shè)計為有效結(jié)合活性激酶構(gòu)象，并避免各種臨床耐藥突變引起的空間干擾。緊湊而剛性的三維結(jié)構(gòu)使Repotrectinib能夠精確有效地深入激酶的ATP結(jié)合位點，并有可能規(guī)避空間干擾，從而導(dǎo)致對更大激酶抑制劑的抵抗，尤其是ALK激酶。
根據(jù)研究顯示，第三代藥耐藥后經(jīng)常會出現(xiàn)兩種以上位點突變，而既往的ALK抑制劑僅僅只對單一位點突變起效，這使得一代、二代、三代藥物通通無效。而第四代藥物瑞波替尼就厲害了，它可以有效抑制大量ALK位點突變，特別是臨床觀察到的G1202R、L1196M等復(fù)合突變。此外，對野生型ALK突變和NSCLC的其他分型可能也有較好的抑制作用。
既往研究發(fā)現(xiàn)Src 激酶可以促進癌細胞遷移、粘附和增殖，也是患者對ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥的"兇手"之一。目前根據(jù)臨床前期試驗發(fā)現(xiàn)，瑞波替尼也是一種有效的Src抑制劑，可以從另一個角度抑制癌細胞增長轉(zhuǎn)移。
由此看來，第四代藥物瑞波替尼不但可以有效解決一、二、三代藥產(chǎn)生的耐藥后無藥可用的難題，相比前三代ALK抑制劑，它在抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移上也有顯著的優(yōu)勢。
多個ALK抑制劑將在2020年持續(xù)發(fā)力，也將會帶來更多有效數(shù)據(jù)，為ALK突變的NSCLC患者解決療效、耐藥等問題，后續(xù)我們將為大家持續(xù)報道相關(guān)研究進展。
參考來源：
1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-ii/
2.https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html
3.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer
4.Scientific Reports，DianaCervantes-Madrid，Repotrectinib (TPX-0005), efectively reduces growth of ALK driven neuroblastoma cells，2019-9.
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