吡咯替尼是中國自主研發(fā)的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆口服抑制劑新藥，已于2018年被批準(zhǔn)用于治療HER2陽性晚期乳腺癌。今年ASCO的PHOEBEⅢ期數(shù)據(jù)力證吡咯替尼+卡培他濱優(yōu)于拉帕替尼+卡培他濱，在乳腺癌治療中的地位得到大大提升。
HER2突變也是肺癌的常見驅(qū)動突變基因之一，以外顯子20的插入突變最為常見。目前為止，臨床對于HER2突變的肺腺癌患者，治療手段主要以化療為主，但總體來講，具有HER2突變的肺腺癌對化療反應(yīng)欠佳，患者總體生存率很難得到有效改善。目前一些常規(guī)抗HER2靶向治療藥物在針對HER2突變肺腺癌的研究中均未顯示出理想的療效，且其毒副作用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)無法耐受的皮疹和腹瀉。因此，在實際臨床應(yīng)用中這些藥物可能達(dá)不到有效的治療劑量，導(dǎo)致治療效果不夠理想。
而吡咯替尼是國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療HER2陽性乳腺癌的靶向藥物。因此，研究人員推測其針對具有HER2突變的NSCLC（肺腺癌）可能也具有較好的效果。為驗證該假設(shè)，研究者們首先進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)實驗，該實驗發(fā)現(xiàn)相較于阿法替尼和T-DM1，吡咯替尼對HER2突變NSCLC具有更好的抗腫瘤效果。于是，開展了應(yīng)用吡咯替尼治療HER2突變NSCLC的多中心II期臨床研究，研究主要針對化療失敗的HER2突變NSCLC患者。給予上述患者口服吡咯替尼400 mg，用于其二線以上治療。已有研究結(jié)果顯示，患者ORR為31.7%，PFS達(dá)6.8個月。并且，口服吡咯替尼具有較好的安全性，在NSCLC患者中常見不良反應(yīng)為可耐受的腹瀉、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀。該結(jié)果在2019年ASCO年會中進(jìn)行報道。
近日，JCO雜志也刊登了一項吡咯替尼治療HER2突變晚期NSCLC的研究。結(jié)果依然出彩，繼乳癌后，又拿下肺癌，實力踐行好藥泛癌種使用的理念。
試驗設(shè)計
該研究是一項開放標(biāo)簽的多中心、單臂Ⅱ期臨床研究，入組了HER2外顯子20突變（中心實驗室確認(rèn)）且既往接受過至少一種含鉑方案化療的ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者，探索吡咯替尼在這一人群中的療效與安全性。
自2016年10月20日～2018年12月10日共計納入60例HER2突變NSCLC患者，其中，Ⅳ期患者占96.7%（58例），41.7%（25例）的患者既往接受過2種或更多的治療方案。入組患者接受吡咯替尼（400 mg，每日一次）治療直到發(fā)生疾病進(jìn)展、無法耐受的**或撤回知情同意。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括安全性、無進(jìn)展生存期（PFS）、至疾病進(jìn)展時間（TTP）、緩解持續(xù)時間（DoR）和總生存期（OS）。
研究結(jié)果：
研究數(shù)據(jù)截止至2019年6月20日，結(jié)果顯示：
（1）有效率
整體有效率ORR為30%，全都為部分緩解，55.0%的患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為85%，21.7%的患者顯示疾病穩(wěn)定至少24周。在18個記錄有反應(yīng)的人中，33.3%的患者反應(yīng)持續(xù)，中位DOR為6.9個月(95% CI, 4.9-11.1 月)。
（2）PFS和OS
到數(shù)據(jù)截止日, 65.0%患者出現(xiàn)無進(jìn)展生存期，中位PFS為6.9個月 (95% CI, 5.5 to 8.3 月)。 12個月PFS率為 22.5% (95% CI, 10.8% to 36.8%)。在數(shù)據(jù)截止日， 50.0%的患者死亡；中位OS為 14.4 個月(95% CI, 12.3 to 21.3月)。12個月的OS率為69.1% (95% CI, 55.0% to 79.6%)。
（3）不同HER2突變亞型的有效率
在不同突變類型患者中，44位攜帶20外顯子插入突變的患者ORR為27.3%，6位攜帶G776突變基因的患者ORR為16.7%，5位攜帶 20 外顯子9bp插入突變患者ORR為60.0%，1位攜帶 V777L 突變患者ORR為100%, 4位攜帶 L755P突變患者ORR為25.0%。
（4）吡咯替尼對腦轉(zhuǎn)移患者療效不減
在基線有無腦轉(zhuǎn)的患者中，ORR是相似的，分別為25.0% v 31.3%；中位PFS為 5.5 個月v 6.9 個月。在以前接受過至少2線化療的患者中ORR為44.0%，數(shù)值比經(jīng)歷過1線化療的患者更大 20.0%。
（5）安全性
在中位10個治療周期內(nèi)，任何級別的治療相關(guān)不良反應(yīng)報道于98.3%的患者，大部分為1級或2級不良反應(yīng)。最普遍的治療相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉 (91.7%), 血肌酐升高 (30.0%), 嘔吐 (28.3%)。3級以上腹瀉為20%。
作為中國原研創(chuàng)新藥物，吡咯替尼自誕生之日起就備受國人關(guān)注，其也以出色的表現(xiàn)不斷給國人帶來驚喜：憑借在治療HER2陽性乳腺癌上的成就，此前吡咯替尼已兩次登上《JCO》雜志，兩次入選ASCO口頭報告。吡咯替尼在HER2突變晚期肺癌的領(lǐng)域，已經(jīng)"完勝"國內(nèi)上市的進(jìn)口藥物，HER2泛癌種使用指日可待。我們也期待，吡咯替尼可以在不遠(yuǎn)的將來，在HER2突變晚期肺癌中的III期臨床研究中取得成功，摘得肺癌適應(yīng)癥，為患者解燃眉之急，不僅造福中國患者，也讓全世界的患者共享中國"智"造的福祉。
參考來源：
1.Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy : A Multicenter, Open-Label,Single-Arm, Phase II Study；
2.2019ASCO:Abstract 9089。
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