Margetuximab是一款靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體藥物。HER2在乳腺癌、胃食管腺癌和其他實體瘤中均有表達(dá)。Margetuximab被設(shè)計用于提供HER2阻斷作用，其具有與曲妥珠單抗類似的HER2結(jié)合和抗增殖效應(yīng)。此外，margetuximab已通過MacroGenics的Fc優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行了工程設(shè)計，以增強其免疫系統(tǒng)的參與度，并通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用（ADCC）影響癌細(xì)胞的殺傷力。
今年6月，margetuximab獲FDA批準(zhǔn)胃食管癌孤兒藥。近日，國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》再爆胃食管癌2線HER2治療新方案--margetuximab聯(lián)合帕博利珠單抗的Ib期臨床試驗結(jié)果：mOS達(dá)13個月、DCR可高達(dá)80%，無疑給曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性胃食管癌患者二線治療增加了更多的選擇性。下面來看這項研究的具體內(nèi)容。
這是一項單臂、開放標(biāo)簽、Ib/II期劑量遞增和隊列擴展研究，在先前至少接受過曲妥珠單抗（trastuzumab）+化療治療后病情進(jìn)展的局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌患者中開展。入組患者為胃癌（GC）或胃食管交界（GEJ）癌癥患者，其腫瘤在確診時為IHC3陽性或IHC2陽性/FISH陽性。
數(shù)據(jù)截止至2019年7月10日。按推薦II期劑量（每3周一次，15mg/kg）接受margetuximab治療的92例患者可進(jìn)行療效評估。中位隨訪19.9個月，在整個人群中，客觀緩解率（ORR）為18%（17/92，部分緩解+完全緩解[PR+CR]）、疾病控制率（DCR）為53%（49/92，CR+PR+穩(wěn)定疾病[SD]）。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個月（95%CI:1.6-4.3）、中位總生存期（OS）為12.5個月（95%CI：9.1-14.1）。該研究中，margetuximab和pembrolizumab的活性在關(guān)鍵生物標(biāo)志物陽性亞組中更為顯著。最顯著的益處是在診斷時HER2高表達(dá)（HER2 IHC3陽性）和PD-L1陽性的患者中觀察到。在這個雙陽性亞組中，ORR為44%（11/25）、DCR為72%（18/25）、PFS中位數(shù)為4.8個月（95%CI:1.6-13.9）、OS中位數(shù)為20.5個月（95%CI:8.1-NR）。
最初HER2陽性的GEA患者在曲妥珠單抗（trastuzumab）治療后可能會失去HER2的表達(dá)。在這項二線治療研究中，42%的患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中未檢測到HER2擴增（HER2amp），這表明使用曲妥珠單抗治療后、margetuximab和pembrolizumab治療前HER2缺失。在本研究中，ctDNA中存在HER2amp與較高的緩解率相關(guān)。HER2amp陽性/HER2 IHC3陽性/PD-L1陽性患者中，ORR為60%（9/15）、DCR為80%（12/15）。與先前關(guān)于margetuximab在其他腫瘤類型中的研究一致，該研究中對治療的GEA患者樣本進(jìn)行的相關(guān)分析顯示抗HER2特異性T細(xì)胞免疫增強，提示先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的參與潛力。
研究中，margetuximab和pembrolizumab的耐受性是可接受的。20%的患者出現(xiàn)≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)，其中最常見的是貧血(4%)和輸液相關(guān)反應(yīng)(3%)。無治療相關(guān)死亡報告。
目前晚期難治性胃食管腺癌患者仍然面臨著預(yù)后不良的情況，曲妥珠單抗已經(jīng)獲批用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃食管癌腺癌的一線治療，但在一線治療進(jìn)展后，尚無批準(zhǔn)使用的HER2特異性藥物，而目前胃癌二線的標(biāo)準(zhǔn)療法便是雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇方案，但是治療獲益有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。期待該方案有更多的臨床數(shù)據(jù)，一旦獲批，將會包攬胃癌二線及二線以后的治療方案。
參考來源：
1.MacroGenics Announces Lancet Oncology Publication of Margetuximab Data in Gastric Cancer;
2.Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b-2 trial;
3.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orphan-drug-status-for-gastric-cancer.
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