十年前，腫瘤的治療還是基于腫瘤起源的器官部位，大多數(shù)患者被施以相同的化療方案，有效率不到50%。隨著"精準醫(yī)學"時代的到來，基于特定基因背景的生物標志物（Biomarker）而非發(fā)病部位的癌癥療法開啟腫瘤治療的新篇章。這一新的泛癌種治療模式，讓我們的治療方法可以從分子層面選藥用藥，打破癌種界限。在此盤點一下以Biomarker（生物標志物）為導向的泛癌種治療藥物。
Keytruda與TMB/MSI
2020年6月17日，F(xiàn)DA加速審批Keytruda單藥用于治療TMB-H（組織腫瘤突變負荷≥10個突變/百萬堿基，mut/Mb），既往治療后疾病進展，且無滿意替代治療方案的晚期實體瘤患者。
此次獲批是Keytruda的第二個不限癌種的適應癥。
首次獲批是在2017年5月被批準用于無論腫瘤來源，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體腫瘤患者，成為全球首個不區(qū)分腫瘤來源的免疫藥物，開創(chuàng)了廣譜抗癌新時代！
此次獲批是基于2期KEYNOTE-158試驗的結果，在這項多中心，多隊列，非隨機，開放標簽試驗中，指定FoundationOneCDx檢測，確定TMB（腫瘤突變負荷狀態(tài)），其中10 Mut / Mb被用作TMB高狀態(tài)的閾值。755例可評估的患者中，120例（15.9％）是TMB高的患者。在這120例患者中，有15例（12.5％）是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）。每3周以200 mg的劑量服用Keytruda，持續(xù)35個周，直到疾病進展，不耐受或研究人員終止為止。
結果顯示：TMB高的腫瘤患者對Keytruda的反應率比其他患者高。高TMB患者，客觀緩解率（ORR）為28.3％，其中非MSI-H患者為24.8％。在TMB較低的患者中，客觀緩解率（ORR）為6.5％。
Larotrectinib 與NTRK融合
2018年11月26日，美國FDA加速批準Larotrectinib用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉移性實體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生部位。
關于NTRK融合
正常的NTRK基因負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)蛋白，作用是維持神經(jīng)細胞的存活和正常功能。但若NTRK發(fā)生了融合突變，就會變成中途倒戈的"壞人"，編碼不正常的TRK蛋白，使細胞異常增殖，從而導致腫瘤的發(fā)生。
NTRK融合包括NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，已被發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。雖然在常見腫瘤如肺癌、結直腸癌中突變率低于5%，但幾乎每一種癌癥都報道有NTRK融合。特別是在一些罕見腫瘤中，如唾液腺癌、嬰兒型纖維肉瘤，突變率超過90%。
Larotrectinib是Loxo Oncology和Bayer公司開發(fā)的新一代具備高度特異性的口服NTRK抑制劑。此次FDA批準是基于larotrectinib在三個多中心，開放標簽，單臂臨床試驗：LOXO-TRK14001(NCT02122913)，SCOUT(NCT02637687)，NAVIGATE(NCT02576431)。
使用下一代測序（NGS）或熒光原位雜交（FISH）鑒定NTRK基因融合狀態(tài)。納入共12種癌癥類型，最常見的是唾液腺腫瘤(22％)，軟組織肉瘤(20％)，嬰兒纖維肉瘤(13%)和甲狀腺癌(9％)，在55名NTRK融合基因陽性腫瘤患者中，Larotrectinib能夠達到75%(95% CI: 61%, 85%)的客觀緩解率(ORR)，包括22％的完全緩解和53％的部分緩解。
超高的有效率，忽視癌種類型的霸氣，促使FDA快速獲批首個靶向泛癌種適應癥。提示只要是攜帶NTRK融合基因陽性的晚期癌癥，不管是哪種組織類型，都可以考慮使用Larotrectinib 治療。
DS-8201與HER2
2020年5月18日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-8201獲得美國FDA授予的突破性療法（BTD）認定，用于治療HER2突變的鉑類治療中或治療后疾病進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是DS-8201在美國獲得的第3個BTD認定，也是在全球范圍內獲得的第四項快速監(jiān)管認定。
DS-8201是一類ADC型藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過連接體，與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成，既可靶向結合抑制，也可裂解化學抗癌。相比國內上市的ADC型藥物T-DM1（HER2抗體+微管抑制劑），具有高細胞膜穿透性、高攜帶性優(yōu)勢。劑型更加優(yōu)化。目前該藥已在國外上市。在各個癌種上也取得了傲人的成績。
乳腺癌
DESTINY-Breast01臨床試驗旨在評估DS-8201用于先前接受過曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。
針對184例HER2陽性的乳腺癌患者在接受推薦劑量5.4 mg/kg后，客觀緩解率（ORR）為60.9%，包括11例患者腫瘤完全消失，疾病控制率為97.3%，臨床獲益率為76.1%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。試驗尚未達到患者中位總生存期（OS），患者1年生存率估計為86%。
胃癌
在DESTINY-Gastric01的臨床研究中，評估了DS-8201在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中的有效性。
納入187例接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機分組，分別接受DS-8201（125例）或化療（62例）。
研究結果顯示： ORR：DS-8201組的為51.3％（61/119），包括11例完全緩解（CR）和50例部分緩解（PR），而化療方案組僅為14.3％（8/56）；
DCR：分別為85.7％和62.5％（P=0.0005）；
DoR：分別為11.3個月和3.9個月。
OS：分別為12.5個月和8.4個月。
PFS：分別為5.6個月和3.5個月。
肺癌
DESTINY-Lung01研究是針對既往往接受過一種或多種系統(tǒng)治療，出現(xiàn)疾病進展的HER2突變型（HER2m）不可切除和/或轉移性非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）患者展開的，其中大多數(shù)患者曾接受過含鉑化療（90.5％）和抗PD-1或PD-L1治療（54.8％）等治療。
研究結果表明，接受DS-8201單藥治療（6.4mg / kg）的，61.9％的患者獲得腫瘤緩解，疾病控制率（90.5％）和中位無進展生存期（14.0個月）得到顯著改善。
DS-8201被美國FDA批準用于治療HER2突變轉移性非小細胞肺癌的突破性疾病療法，進一步證明了HER2突變是臨床治療的靶標，成為HER2突變NSCLC 患者新的希望。
隨著對癌癥認識的越來越深入，治療方式也越來越精準有效。我們期待科學家們能盡快篩選出更具指導意義的生物標志物，讓泛癌種治療越來越多的造福廣大患者。
參考來源：
1.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/merck-receives-priority-review-fda-second-application-keytruda-pembro；
2.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000；
3.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2004413；
4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
