8月17日，G1 Therapeutics公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)接受了該公司為CDK4/6抑制劑Trilaciclib遞交的新藥申請(qǐng)（NDA），用于正在接受化療治療的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。FDA同時(shí)授予其優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)在明年2月15日之前做出回復(fù)。
trilaciclib分子結(jié)構(gòu)式
（圖片來源：medchemexpress.cn）
Trilaciclib的作用機(jī)制
傳統(tǒng)化療是腫瘤治療的基石，但化療對(duì)機(jī)體正常增殖細(xì)胞有明顯損害，尤其是對(duì)正常情況下增殖獲益的造血干細(xì)胞或前體細(xì)胞影響更為顯著。隨著化療的持續(xù)，患者機(jī)體會(huì)出現(xiàn)骨髓耗竭，從而限制化療的應(yīng)用，最終影響抗腫瘤療效。骨髓造血干細(xì)胞的增殖依賴CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制劑，通過選擇性抑制增殖的正常細(xì)胞，緩解化療所致**反應(yīng)。
Trilaciclib是新的、短效、高選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)trilaciclib通過短暫的G1阻滯，降低了骨髓造血干細(xì)胞的復(fù)制負(fù)擔(dān)，從而緩解了骨髓造血干細(xì)胞的耗竭，實(shí)現(xiàn)化療期間保護(hù)造血干細(xì)胞、前體細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的功能。
Trilaciclib在肺癌領(lǐng)域獲得優(yōu)先審批資格是基于3項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)，分別為：
1、依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期SCLC；
2、依托泊苷+卡鉑+阿特珠單抗一線治療廣泛期SCLC；
3、拓?fù)涮婵刀?三線治療廣泛期SCLC。
三項(xiàng)研究共納入235例患者，接受抗腫瘤治療的同時(shí)分別隨機(jī)接受Trilaciclib或者安慰劑治療。最后的匯總結(jié)果可以看出Trilaciclib相較于安慰劑組在改善乏力、機(jī)體功能，預(yù)防貧血等指標(biāo)上完勝。我們重點(diǎn)看下trilaciclib在骨髓保護(hù)方面的數(shù)據(jù):
1、降低49%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（發(fā)生率63% VS 14%）；大大減少集落刺激因子的使用率（使用率67% VS 35%）；
2、減少重度貧血（三級(jí)以上）的發(fā)生率（發(fā)生率38% VS 25%），減少促紅素等藥物的使用及輸血事件；
3、降低三級(jí)以上嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生率（發(fā)生率43% VS 24%）。
除了上述 3項(xiàng)SCLC研究外，Trilaciclib在三陰性乳腺癌的治療中也起到了很好的療效。
在這項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心II期研究中，共從美國26個(gè)醫(yī)院招募到142例年齡≥18歲的成年患者（可評(píng)估、活檢證實(shí)、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，既往化療使用不超過兩種藥物），其中有102例患者最終符合入組條件。將符合條件的患者隨機(jī)分配（1:1:1）為1組（34例）、2組（33例）和3組（35例）。1組接受吉西他濱+卡鉑；2組接受吉西他濱+卡鉑+Trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；3組接受接受吉西他濱+卡鉑（第2、9天）+Trilaciclib（第1、2、8、9天），一個(gè)周期21天。主要終點(diǎn)為聯(lián)合治療的安全性和耐受性。
三組中位隨訪時(shí)間分別為8.4、12.7、12.9個(gè)月。在第一治療周期中，三組的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的中位持續(xù)時(shí)間分別為0.8天、1.5天和1天。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為26%、36%和23%。與普通化療相比，在化療中加入Trilaciclib可增加化療的暴露時(shí)間和累積劑量。三組的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為101天、161天和168天。聯(lián)合組化療暴露的時(shí)間更長，而且與普通化療組相比，聯(lián)合組發(fā)生不良事件的發(fā)生率相同或更低。在療效可評(píng)估患者中，三組的ORR分別為33%、50%和37%。與普通化療組相比，兩個(gè)試驗(yàn)組的PFS和OS均顯著延長，PFS分別為：5.7月：9.41月：7.3月；OS分別為12.6月：20.1月：17.8月。亞組分析中觀察到的PFS和OS的獲益于總?cè)巳阂恢隆?/p>
在某些臨床情況下，Trilaciclib的益處可表現(xiàn)為抗腫瘤活性、減少化療誘導(dǎo)的骨髓抑制、或兩者兼有。
化療相關(guān)不良反應(yīng)中，骨髓抑制最引人關(guān)注，因?yàn)楣撬枰种瞥３Ｖ萍s著進(jìn)一步的治療并影響患者的生存質(zhì)量，不少臨床醫(yī)師也對(duì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的感染性休克甚至死亡，嚴(yán)重血小板減少導(dǎo)致的自發(fā)性出血而心有余悸。
既往對(duì)于化療導(dǎo)致的骨髓造血系統(tǒng)不良反應(yīng)多為被動(dòng)處理，尚無明確的主動(dòng)干預(yù)措施，即使諸如大家公認(rèn)的放化療保護(hù)劑阿米福汀，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥也僅僅為化療腎**的防護(hù)和頭頸部放療的口腔粘膜保護(hù)。
目前為止，還沒有較好的方法來保護(hù)患者免于化療引起的**，若Trilaciclib獲得批準(zhǔn)，這將是首款預(yù)防性骨髓保護(hù)療法，目的是使化療更安全，減少患者對(duì)于生長因子和輸血等搶救干預(yù)措施的需求，未來惡性腫瘤的化療模式也必將隨之改變。
參考來源：
1. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May; 15(5):783-93.
2. Antoinette R Tan, Gail S Wright, Anu R Thummala, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1587-601.
3. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/17/2079070/0/en/G1-Therapeutics-Announces-Acceptance-and-Priority-Review-of-NDA-for-Trilaciclib-for-Patients-with-Small-Cell-Lung-Cancer.html.
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