勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布其1類新藥BI 1701963片獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，目前已拿到相關(guān)批件，擬開展治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌伴KRAS突變陽性患者的臨床試驗(yàn)。
不可成藥靶點(diǎn)——KRAS
在人類所有轉(zhuǎn)移性癌癥中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在胰 腺癌中的突變率超過90%，大腸癌的突變率超過40%，肺腺癌的突變率超過30%。由于突變的KRAS蛋白表面缺乏傳統(tǒng)上可成藥的口袋，難以采用抑制活性位點(diǎn)的方式進(jìn)行相應(yīng)的特異性抑制劑設(shè)計(jì)，因此，其也被業(yè)界稱為"不可成藥靶點(diǎn)"。近40年來，關(guān)于KRAS的臨床研究一直進(jìn)展緩慢。直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進(jìn)入臨床研究。
然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進(jìn)腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們占所有KRAS驅(qū)動型癌癥的一半。BI 1701963是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突變體（pan-KRAS）的抑制劑，通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。
臨床前研究數(shù)據(jù)表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種KRAS G12和G13基因突變型腫瘤的生長。此外，這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細(xì)胞系具有選擇性。在非臨床研究中，BI1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導(dǎo)的強(qiáng)大影響?；陔p重通路阻斷作用以及互補(bǔ)的作用機(jī)制，該組合增強(qiáng)了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌癥得以控制。
角力中的新賽道競爭者
KRAS靶向藥目前的領(lǐng)跑者，就是第一個(gè)體現(xiàn)鎖死KRAS G12C效果的抑制劑AMG 510。
2019年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，公布了AMG 510治療肺癌和結(jié)直腸癌患者的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：接受AMG 510治療的10例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，有5例達(dá)到了客觀緩解，其中1例甚至達(dá)到了完全緩解。
而10例患者中還有4例治療后病情穩(wěn)定，只有1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這意味著AMG 510的疾病控制率達(dá)到了90%。隨后在世界肺癌大會（WCLC）上公布的進(jìn)一步數(shù)據(jù)顯示，AMG 510治療的患者擴(kuò)大到23例時(shí)，療效也基本保持不變。
不過對結(jié)直腸癌患者，AMG 510的療效比較有限，2020年ASCO年會上更新的隨訪數(shù)據(jù)顯示，AMG 510的客觀緩解率只有7.1%，42例患者中僅有3例緩解，但有32例患者治療后約4個(gè)月內(nèi)病情不會進(jìn)展，治療的生存獲益還有待觀察。
對于其它癌癥中的KRAS G12C突變患者，例如胰 腺癌、闌尾癌、子宮內(nèi)膜癌，AMG 510也有一定的療效，因此AMG 510已經(jīng)被FDA授予了"突破性療法"的資格。在肺癌和結(jié)直腸癌當(dāng)中，AMG 510都完成了II期試驗(yàn)，結(jié)果即將公布，最受期待的治療非小細(xì)胞肺癌的III期試驗(yàn)近期也啟動了，預(yù)計(jì)會在2021年底公布結(jié)果。
同樣作為KRAS G12C抑制劑的MRTX849，也已于2019年10月的AACR-NCI-EORTC會議中，由其開發(fā)公司Mirati公布了相關(guān)早期臨床研究數(shù)據(jù)。
來自前12例接受評估的晚期肺癌和結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)（第一階段試驗(yàn)共17例）顯示，40%的患者腫瘤大小顯著縮小。3例晚期肺癌患者有部分反應(yīng)（腫瘤體積縮小30%或更多）。其中一例接受評估的晚期結(jié)直腸癌患者有部分反應(yīng)。所有有反應(yīng)的患者都接受了劑量范圍研究中使用的最高劑量（每天兩次，劑量為600毫克）。
安全性方面，MRTX-849的副作用大多較輕，包括腹瀉和惡心。有兩例患者出現(xiàn)較高的**，包括胰酶水平升高。
不過由于只報(bào)告了12例患者的療效，結(jié)果也需要治療更多患者的數(shù)據(jù)來證實(shí)。
第三個(gè)KRAS-G12C共價(jià)抑制劑為JNJ-74699157（ARS-3248），目前正在開展I期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果尚未公布。
總而言之，靶向KRAS突變的新藥最近幾年進(jìn)展迅速，可能很快就會打破空白。
參考來源：
1.Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing,https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing；
2.Prior I A, Hood F E, Hartley J L. The frequency of Ras mutations in cancer[J]. Cancer Research, 2020；
3.Fakih M, O'neil B, Price T J, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors [J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 3003；
4.Govindan R, Fakih M, Price T, et al. OA02. 02 Phase 1 study of safety, tolerability, PK and efficacy of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, evaluated in NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S208；
5.Hallin J, Engstrom L D, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients[J]. Cancer discovery, 2020, 10(1): 54-71；
6.Ou S I, Koczywas M, Ulahannan S, et al. A12 The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Evaluation of a First-in-Man Phase 1 Clinical Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(2): S15-S16.
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