乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，乳腺癌患者中約半數(shù)以上為激素受體（HR）陽性，內(nèi)分泌治療是一種可以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險的靶向作用于雌激素的手段。上世紀90年代，第三代芳香化酶抑制劑（AI）阿那曲唑、依西美坦和來曲唑先后問世并陸續(xù)被用于臨床，其被視為20世紀70年代以來乳腺癌內(nèi)分泌治療的里程碑。然而，多項大型臨床試驗在奠定了AI類藥物治療效果的同時，心血管事件的發(fā)生也不容忽視。
靜脈血栓形成、動脈栓塞、心律失常、心力衰竭等都是內(nèi)分泌治療中常見的心臟**。同為AI，阿那曲唑、依西美坦和來曲唑在心血管安全性方面卻不盡相同，哪種**較低？我們來看看研究數(shù)據(jù)。
FACE研究：阿那曲唑較來曲唑在缺血性心臟病、心衰、腦血管意外上發(fā)生率更低
自2005年11月至2008年3月，F(xiàn)ACE研究納入了4136例絕經(jīng)后HR陽性，淋巴結(jié)陽性的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者。
隨機將患者分配進來曲唑治療（2.5mg, n=2061）或阿那曲唑治療（1mg, n=2075）組，共5年或直到疾病進展。根據(jù)淋巴結(jié)受累情況以及HER2狀態(tài)將患者分層。
主要終點是5年無病生存（DFS），關(guān)鍵次要終點是總生存（OS）和安全性。
中位隨訪65個月，來曲唑組患者的5年DFS率為84.9%，阿那曲唑組為82.9%，兩組無明顯差異（HR=0.93）。
探索性分析顯示，在所有亞組中，來曲唑和阿那曲唑的5年DFS率相似。包括HER2陽性（86.5% vs 78.9%），HER2陰性（84.7% vs 83.4%），1~3個陽性淋巴結(jié)（88.7% vs 87.8%），≥4個陽性淋巴結(jié)（75.1% vs 70.9%）。此外，BMI、腫瘤分期、輔助化療和地區(qū)等亞組也有類似結(jié)果。
來曲唑和阿那曲唑組患者的5年預(yù)計OS率分別為89.9% vs 89.2%（HR=0.98），兩組的中位OS均未達到。在最終分析時，兩組死亡率分別為11.4% vs 11.7%，遠處轉(zhuǎn)移率均為10.8%，第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率分別為4.1% vs 4.8%。
雖然在主要終點和總生存期方面，來曲唑與阿那曲唑并無統(tǒng)計學(xué)差異。但在心血管安全性方面卻可以觀察到阿那曲唑的事件發(fā)生率更低：來曲唑組發(fā)生缺血性心臟病、腦血管事件以及心力衰竭的概率分別為2.4%、1.6%和1.5%，而阿那曲唑組發(fā)生缺血性心臟病、腦血管事件以及心力衰竭的概率分別為1.5%、1.5%和0.7%。
ATAC研究：阿那曲唑較他莫昔芬的缺血性腦血管事件和血栓栓塞事件顯著降低
ATAC是一項在全球21個國家381個醫(yī)學(xué)中心開展的雙盲、隨機、大規(guī)模的早期乳腺癌輔助治療試驗，共納入了9366例可進行手術(shù)治療的絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者，評估比較他莫昔芬單藥與阿那曲唑單藥以及二者聯(lián)合治療5年的療效和安全性。
ATAC研究對比了阿那曲唑與他莫昔芬輔助絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的長期安全性，中位隨訪時間為68個月，兩組心血管事件風(fēng)險并無統(tǒng)計學(xué)差異，但阿那曲唑組靜脈血栓事件（2.8% vs 4.5%）以及缺血性腦血管事件（2% vs 2.8%）發(fā)生率更低，較他莫昔芬組降低具有統(tǒng)計學(xué)差異（P值分別為0.0004和0.03）。
BIG1-98研究：來曲唑 vs 他莫昔芬 3~5級心血管事件和心衰的發(fā)生顯著增加
BIG 1-98 是一項四臂、Ⅲ期、雙盲、隨機試驗，比較來曲唑和他莫西芬單藥（兩種治療均為 5 年）及其序貫給藥（一種治療 2 年，另一種治療 3 年）對絕經(jīng)后內(nèi)分泌反應(yīng)性早期乳腺癌的療效。
安全性結(jié)果顯示，來曲唑相較于他莫昔芬3-5級心血管事件（2.4% vs 1.4%，P=0.001）和心衰（0.7% vs 0.3%，P=0.04）的發(fā)生率顯著增加。
TEAM 研究：依西美坦 vs 他莫昔芬 心律失常和高血壓發(fā)生風(fēng)險顯著增加
TEAM 研究是一項多中心、開放、隨機對照的III期臨床研究，在絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌患者中比較輔助依西美坦單藥5年（口服，25mg/天）或他莫昔芬（口服，20mg/天）2.5-3年后序貫依西美坦共5年的療效。
在隨訪過程中，依西美坦組（共3075例）中有30%（921例），序貫組（共3045例）中有31%（929例）發(fā)生了疾病進展事件。10年的DFS在依西美坦組和序貫組分別是67%（95% CI 65-69）和67%（65-69）（HR 0.96，0.88-1.05；p=0.39），各亞組的療效一致，各種臨床病理因素并未影響療效；兩組10年OS率相似，分別是74%（95%CI 72-75）和73%（72-75）。其安全性結(jié)果顯示，依西美坦單藥組較他莫昔芬序貫依西美坦組的心律失常（3.5% vs 2.8%，P=0.042）和高血壓（6% vs 4.5%，P=0.001）發(fā)生風(fēng)險顯著增加。
綜合FACE、ATAC以及TEAM研究結(jié)果，在三種AI中，我們不難看出阿那曲唑在心腦血管安全性上具有一定的優(yōu)勢。
20世紀90年代，第三代AI阿那曲唑、來曲唑和依西美坦先后問世。一系列臨床試驗證實，AI療效優(yōu)于他莫昔芬，確立了AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位，動搖了他莫昔芬"獨領(lǐng)風(fēng)騷20年"的地位。自此，乳腺癌內(nèi)分泌治療開啟了新的治療時代，樹立了又一個里程碑。
此外，AI治療已被寫入國內(nèi)外乳腺癌診療指南，開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床實踐的新篇章。在乳腺癌內(nèi)分泌治療長河中，第三代AI尤其是阿那曲唑，宛如一顆璀璨星星，集多般功效于一身--降低乳腺癌兩大復(fù)發(fā)高峰和四大事件風(fēng)險。我們希望，以阿那曲唑為代表的AI可以幫助患者在腫瘤控制的同時維持心臟健康，讓更多患者得到生存獲益的同時享受高質(zhì)量的生活。
參考來源：
1.Matthew Stenger. Adjuvant Letrozole vs Anastrozole in Hormone Receptor-Positive Node-Positive Early Breast Cancer.Ascopost.com.
2.Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.
3.Mouridsen H, et al. Cardiovascular Adverse Events During Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer Using Letrozole or Tamoxifen: Safety Analysis of BIG 1-98 Trial. J Clin Oncol. 2007 Dec 20;25(36):5715-22.
4.Rea D, et al. presented at 2009 SACBS
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