肢端黑色素瘤是亞洲黑色素瘤的主要發(fā)病亞型，常見(jiàn)于足底、手掌和甲下。相較于皮膚黑色素瘤，肢端黑色素瘤有著相對(duì)獨(dú)特的臨床病理特征以及基因突變特點(diǎn)，預(yù)后更差、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，其免疫治療有效率較低，尚無(wú)良好的治療策略。
近日一項(xiàng)卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的結(jié)果，引起廣泛關(guān)注，堪稱里程碑式研究。
這是一項(xiàng)前瞻性、單臂、開(kāi)放性的II期臨床研究，入組經(jīng)病理確認(rèn)的ECOG 0/1、無(wú)法手術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)為PFS、DCR、2年OS率和安全性。入組后患者接受重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（卡瑞利珠單抗）200mg Q2W，阿帕替尼 250mg Qd，4周為一個(gè)周期，至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。
研究自2019年4月開(kāi)始，計(jì)劃入組30例，目前入組22例，男:女為1:1，中位年齡58.5歲（29-74歲）。入組患者均為原發(fā)肢端黑色素瘤患者，截至2020年6月，因新冠疫情影響，9例患者出現(xiàn)停藥（最長(zhǎng)118天）。在可評(píng)價(jià)的19例患者中，12例患者出現(xiàn)腫瘤縮小，ORR26.3%，DCR78.9%；至末次隨訪為止，總中位PFS為6.0月，其中部分緩解（PR）患者PFS未達(dá)到（最長(zhǎng)14.6月），疾病穩(wěn)定（SD）患者中80%的疾病控制時(shí)間超過(guò)4月。
目前患者總體耐受良好，常見(jiàn)不良事件包括肝功能損傷（68.2%）、手足皮膚反應(yīng)（45.5%）、血脂代謝異常（40.9%）、蛋白尿（40.9%）、高血壓（22.7%）、腹瀉（22.7%）等，多為1-2級(jí)；3-4級(jí)不良事件主要為肝功能損傷（18.2%，4/22）、蛋白尿（9.0%，2/22）、血小板降低（4.5%，1/22）；無(wú)治療相關(guān)死亡。
對(duì)于晚期肢端黑色素瘤，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療可取得較為明顯的客觀療效，不良反應(yīng)可耐受，進(jìn)一步的療效及生存情況有待于研究的后續(xù)結(jié)果及相關(guān)的機(jī)制研究。
目前針對(duì)亞洲黑色素瘤患者的多項(xiàng)PD-1單抗的研究正在進(jìn)行中，但亞洲黑色素瘤的常見(jiàn)亞型為肢端黑色素瘤，其免疫治療有效率不足歐美人群的一半（其中卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期黑色素瘤的有效率為13.9%），聯(lián)合治療可能是該亞型治療策略的發(fā)展方向。
甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，前期阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺的II期研究提示，對(duì)常規(guī)治療（包括免疫治療）失敗的晚期黑色素瘤，聯(lián)合小分子抗血管生成藥物阿帕替尼仍具有可觀療效。因此研究者開(kāi)展了上述研究。
該方案的有效率達(dá)到26.3%，幾乎是單藥PD-1單抗有效率的雙倍，這也是目前肢端黑色素瘤治療史上最高的有效率。
更加可喜的是，聯(lián)合治療方案的縮瘤率達(dá)到63%。在過(guò)去，無(wú)論是進(jìn)口的PD-1單抗還是國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，肢端黑色素瘤的縮瘤率只有25%，63%對(duì)比25%，差異是非常顯著的。
疾病控制率（DCR）方面，過(guò)去PD-1單抗治療肢端黑色素瘤的DCR只有42%，而阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的DCR達(dá)到了78.9%，這是肢端黑色素瘤治療史中從未有過(guò)的數(shù)據(jù)，堪稱肢端黑色素瘤史上里程碑式研究。
本次研究結(jié)果的更新，對(duì)中國(guó)患者的治療選擇具有重要意義。
參考來(lái)源：
1.Wei X, Wu D, Li H, et al. The Clinicopathological and Survival Profiles Comparison Across Primary Sites in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2020 Apr 6. doi: 10.1245/s10434-020-08418-5.
2．Wei X, Si L, Guo J. ASO Author Reflections: Primary Site Should Be Regarded as One Important Factor for Risk Stratification in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol,2020.Apr 4. doi: 10.1245/s10434-020-08420-x.
3.Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, et al. KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma[J]. J Dermatol Sci,2013.
4.Teramoto Y, Keim U, Gesierich A, et al. Acral lentiginous melanoma: a skin cancer with unfavourable prognostic features. A study of the German central malignant melanoma registry (CMMR) in 2050 patients[J]. Br J Dermatol,2018.
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