阿帕替尼（Apatinib，Apa）是一種小分子靶向腫瘤治療藥物，其主要抗腫瘤作用機(jī)制為高選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2），從而降低腫瘤細(xì)胞微血管密度、抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞生長。Apa對多種腫瘤有較好的治療效果，可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，提高化療藥物的治療效果，此外，Apa還可用于新生血管性眼病的治療。目前已上市的口服制劑為阿帕替尼甲磺酸鹽片，其臨床用藥劑量大，副作用多，為了減少用藥劑量、提高藥效、降低毒副作用，Apa新劑型成為了研究熱點(diǎn)。

       1、納米粒

       納米?？蓪⑺幬锶芙饣虬谄渲?，或物理吸附在其表面，具有載藥量高、包封率高和釋藥可控等特點(diǎn)。以人血清白蛋白（HSA）為載體材料制備 Apa 納米粒，將聚乙二醇（PEG）修飾的 HSA（HSA-PEG）作為納米粒骨架對 Apa 進(jìn)行包載，制備成Apa-HSA-PEG納米粒，并研究其對人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管通透性的抑制作用和對糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏的阻斷作用。體外細(xì)胞旁通透性和跨內(nèi)皮細(xì)胞電阻測定結(jié)果顯示，Apa-HSA-PEG納米粒對VEGF誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高具有明顯的抑制作用；鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠的體內(nèi)實驗表明，小鼠玻璃體腔注射 Apa-HSA-PEG 納米?？娠@著抑制糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏。Apa-HSA-PEG納米粒能有效抑制VEGF誘導(dǎo)的血管形成、人內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖。

       2、膠束

       膠束是表面活性劑或兩親性嵌段共聚物在水溶液中濃度超過某一臨界值后自組裝形成的聚集體微粒。兩親性嵌段共聚物形成的高分子膠束具有"核-殼"結(jié)構(gòu)，是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬镙d體。利用 Apa 可以作為腫瘤細(xì)胞多藥耐藥（ MDR ）抑制劑的優(yōu)勢構(gòu)建一種以原卟啉為光敏劑的光敏型活性氧自由基（ROS）響應(yīng)的聚合物膠束，共載Apa和多柔比星（DOX），該膠束以乙酰化的硫酸軟骨素通過酯鍵共價連接原卟啉為骨架，將乙酰化硫酸軟骨素作為親水性嵌段，原卟啉作為疏水性嵌段，通過疏水作用和π-π堆積作用將 Apa和 DOX包裹在原卟啉形成的膠束內(nèi)核中。當(dāng)向該膠束體系照射 635 nm的紅外光時，原卟啉發(fā)生光電轉(zhuǎn)換產(chǎn)生大量的 ROS，ROS進(jìn)一步觸發(fā)膠束分解組裝，從而釋放共載藥物。釋放的 Apa 可競爭性地抑制耐藥腫瘤細(xì)胞的 P糖蛋白藥物泵，使得 DOX可以逃逸 P糖蛋白的識別，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的 MDR。

       3、脂質(zhì)體

       脂質(zhì)體是由類脂質(zhì)（如卵磷脂、膽固醇）構(gòu)成的雙分子層封閉囊泡，內(nèi)部中空為親水腔，可裝載親水性藥物；雙分子層間為疏水腔體，厚度約為 4 nm，可包埋疏水性藥物。脂質(zhì)體具有類似生物膜的結(jié)構(gòu)以及組織相容性高，細(xì)胞親和性高，**低，生物可降解和緩釋等特點(diǎn)，是一種良好的藥物遞送載體。有研究將載 Apa的脂質(zhì)體與其他化療藥物（如多西他賽）聯(lián)合以治療結(jié)腸癌，在口服 Apa脂質(zhì)體的同時，局部注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束將多西他賽和甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（MPEG-PCL）嵌段共聚物自組裝形成膠束，再與纖維蛋白膠混合。結(jié)果在 Balb/c小鼠皮下接種結(jié)腸癌CT26 細(xì)胞建立的動物腫瘤模型中，與單獨(dú)瘤內(nèi)注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束相比，口服 Apa脂質(zhì)體并聯(lián)合瘤內(nèi)注射纖維蛋白膠遞送多西他賽膠束的方案顯現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制其增殖，減少腫瘤細(xì)胞血管生成。

       4、水凝膠

       水凝膠是一種良好的藥物控釋載體，為合成或天然的高分子聚合物通過物理或化學(xué)交聯(lián)形成的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子材料在水中溶脹形成的凝膠，含有大量的水并能裝載藥物，生物相容性好。采用裸鼠皮下接種人肝癌 HepG2細(xì)胞建立小鼠皮下腫瘤模型，并借助磁共振成像（MRI）、組織形態(tài)學(xué)和免疫組化觀察評價載 Apa的釓-PEG水凝膠瘤內(nèi)注射治療肝癌的效果。結(jié)果顯示，與 Apa 裸藥組和未載藥釓-PEG水凝膠組相比，載Apa的釓-PEG水凝膠組的腫瘤組織壞死面積更大，CD34單鏈穿膜蛋白和 VEGFR-2的表達(dá)量更少，且 VEGFR-2 的平均光密度和微血管密度均顯著降低，說明釓-PEG 水凝膠有助于提高Apa的藥效。

       5、超細(xì)纖維

       通過靜電紡絲技術(shù)制備的超細(xì)纖維具有直徑小、比表面積大等特點(diǎn)，可作為一種新型藥物控釋載體來增加藥物在水中的溶解速率，提高藥物的生物利用度。有學(xué)者以聚乳酸（PLA）為基質(zhì)材料，采用微流體靜電紡絲技術(shù)開發(fā)了一種共載 DOX膠束和 Apa的程序化釋藥超細(xì)纖維（DOX-PM+AP@F）植入式給藥裝置，載 DOX 的膠束骨架由 3-氨基苯硼酸（PBA）修飾的PEG-PCL嵌段共聚物構(gòu)成，以載 DOX膠束和游離 DOX的甘油水溶液為水相，以含 Apa的 30%PLA碳酸二甲酯（DMC）溶液為油相，經(jīng)靜電紡絲后，載DOX膠束和游離的DOX被包裹在超細(xì)纖維內(nèi)部的空腔里，Apa則均勻分散在PLA基質(zhì)中，此法制備的超細(xì)纖維中兩種藥物的包封率均可達(dá) 99%。該超細(xì)纖維在降解過程中可實現(xiàn)程序化釋藥，即快速釋放 DOX膠束、緩慢釋放 Apa。緩慢釋放的 Apa能夠持續(xù)抑制 MCF-7/ADR耐藥腫瘤細(xì)胞的P糖蛋白藥物泵，從而增加 DOX在細(xì)胞內(nèi)的累積。DOX-PM+AP@F 載藥裝置具有很好的體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞 MDR 的作用，于 MCF-7/ADR荷瘤小鼠皮下接近腫瘤部位植入 DOX-PM+AP@F后 21 d，DOX-PM+AP@F組小鼠的腫瘤體積約為 400.3mm3，而單載 DOX的纖維組小鼠的腫瘤體積約為 1 070mm3；且在給藥第 40天，DOX-PM+AP@F組的荷瘤小鼠存活率可達(dá) 80%以上，顯著高于單載 DOX 的纖維組；Western blotting 檢測結(jié)果顯示，DOX-PM+AP@F可通過上調(diào)促凋亡因子Bax和下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)、增強(qiáng)胱天蛋白酶 3/9（Caspase-3/9）的活性來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

       6、脂質(zhì)納米氣泡

       脂質(zhì)納米氣泡是一種以惰性氣體為核、磷脂為殼的藥物載體，可通過靜電吸附、泡內(nèi)包裹和生物素-親和素非共價結(jié)合的方式進(jìn)行載藥。其中，泡內(nèi)包裹的載藥方式相對穩(wěn)定，且載藥量和包封率相對較高。有學(xué)者制備了一種載 Apa的脂質(zhì)納米氣泡，并采用肝癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3）進(jìn)行靶向修飾，將 Apa包裹在磷脂層和全氟丙烷惰性氣體的夾層間，包封率最大可達(dá) 68%。靶向因子 GPC3通過生物素-親和素相互作用包附在脂質(zhì)納米氣泡表面，能顯著提高脂質(zhì)納米氣泡黏附人肝癌HepG2細(xì)胞的能力；體外細(xì)胞試驗結(jié)果顯示，包載 Apa的 GPC3靶向脂質(zhì)納米氣泡與超聲聯(lián)合作用可顯著提高 Apa 對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，并可使更多腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期。

       目前研發(fā)熱點(diǎn)中的 Apa新型給藥系統(tǒng)包括納米粒、膠束、脂質(zhì)體、水凝膠、超細(xì)纖維和脂質(zhì)納米氣泡等，這些新型給藥系統(tǒng)均能提高 Apa 的水溶性和病灶部位的藥物濃度，顯著增強(qiáng)藥物在抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞 MDR等方面的作用，并有助于降低藥物**。但Apa的這些新型給藥系統(tǒng)研究較多還停留在細(xì)胞和動物模型的基礎(chǔ)研究階段，應(yīng)用到臨床還有許多問題亟待解決。因此，新型給藥系統(tǒng)的質(zhì)量控制、安全性評價仍需要相關(guān)學(xué)者進(jìn)一步關(guān)注，深入研發(fā)更安全、更有效的 Apa新劑型仍是今后努力的方向。

       參考資料：

       陳加容,謝麗,趙洪鑒,胡馨,劉榮.阿帕替尼新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國藥房,2020,31(12):1528-1532.

       孫培培，張龍，張?zhí)?，?單藥阿帕替尼治療二線及二線以上化療失敗的晚期大腸癌患者療效分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（7）：646-649

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。