木犀草素為四羥基黃酮化合物，水溶性差，傳統(tǒng)的口服制劑生物利用度很低，不能達到理想的治療效果，因此，研究新劑型改善其臨床應(yīng)用成為當前的熱點。目前存在的木犀草素新劑型有固體分散體、包合物、脂質(zhì)體、納米粒、微乳等，分別在不同程度上改善了其水溶性和穩(wěn)定性，為未來新型制劑的開發(fā)提供了思路。
1、固體分散體
固體分散體是一種分散體系，以一定的狀態(tài)均勻分散在某一固體載體中，藥物粒徑范圍為 0.001～0.1 μm，可改善難溶性藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良氣味，提高用藥依從性。以聚乙二醇 4000（PEG4000）為載體，分別以融合、溶劑蒸發(fā)和微波輻射 3 種制備方法制備木犀草素固體分散體，比較其溶出速率和抗氧化活性，研究表明微波輻射是制備木犀草素固體分散體有效且無溶劑的方法，具有最大的藥物溶出速率及抗氧化活性，而分散體藥物溶出度、溶出速率的提高一方面可歸功于藥物晶型轉(zhuǎn)變，以非定形態(tài)分散于載體中，溶出過程不需要額外的動力去克服晶格能，另一方面，聚乙二醇類或 PVP 類載體材料可增加潤濕性且具有一定的增溶能力。制備木犀草素固體分散體和木犀草素磷脂復(fù)合物固體分散體，并研究其生物利用度。結(jié)果表明，二者均可以使生物利用度得到提高，且木犀草素磷脂復(fù)合物作用更強，效果更好。
2、包合物
包合物系指一種分子（客分子）被部分或全部包合于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊絡(luò)合物。目前相關(guān)文獻報道均選擇β-環(huán)糊精及其衍生物（主分子）作為木犀草素（客分子）的包合材料，包合比多為1∶1，木犀草素分子很容易進入β-環(huán)糊精中通過弱相互作用與其形成包合物并牢固結(jié)合。近年來的研究中多選用β-環(huán)糊精衍生物作為包合材料，與 β-環(huán)糊精相比，其毒性更小，增溶效果更好，包合能力更強等優(yōu)點。木犀草素-β-環(huán)糊精或其衍生物包合物能夠提高木犀草素的溶解度、穩(wěn)定性、藥效及生物利用度。研究報道，將木犀草素素和 β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，β-CD）按等物質(zhì)的量制備木犀草素β-CD 包合物，制得的包合物為棕色晶狀固體，具有緩控釋的作用，木犀草素的溶解度和穩(wěn)定性顯著提高，有利于木犀草素在體內(nèi)的持久藥效。將β-CD木犀草素包合物分別置于室溫（避光）、光照、濕熱（避光）三種條件下做加速試驗來研究其穩(wěn)定性。實驗結(jié)果表明β-CD包合物可以很大程度上增加木犀草素的穩(wěn)定性。采用溶液-攪拌法和冷凍干燥法制備木犀草素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其溶解度增加了一萬多倍，由難溶于水變成易溶于水。
3、脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是一類由磷脂、膽固醇等組成的類似生物膜結(jié)構(gòu)的閉合型囊泡物質(zhì)，具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性，并能提高藥物的生物利用度。有研究表明，將木犀草素制備成磷脂復(fù)合物，可改變木犀草素的晶型結(jié)構(gòu)，以無定型狀態(tài)增大其在水中和正辛醇中的表觀溶解度，提高藥物的生物利用度。為優(yōu)化木犀草素脂質(zhì)體制劑，有學者采用四水平雙因素設(shè)計探討最 佳工藝處方。研究發(fā)現(xiàn)，在 50℃條件下，當磷脂與木犀草素的比例為10：1、磷脂與膽固醇的比例為4：1時，并采用注射用水制備的木犀草素脂質(zhì)體制劑，其各項指標均能達到靜脈應(yīng)用的要求。研究表明，將木犀草素制備成脂質(zhì)體顆粒后，能夠增強其與自由基反應(yīng)生成穩(wěn)定的物質(zhì)，從而中斷自氧化鏈鎖反應(yīng)。此外，當脂質(zhì)體顆粒的質(zhì)量濃度為0. 5 mg /mL 時，其對 DPPH和羥基自由基的清除率高于抗壞血酸。
4、納米粒
納米技術(shù)常用于藥物遞送系統(tǒng)，納米制劑主要包括納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米脂質(zhì)載體和聚合物納米凝膠等，可改善藥物的藥代動力學和藥效學。采用熱熔法制備木犀草素納米脂質(zhì)體。相比于木犀草素原料藥，其納米脂質(zhì)體的累積釋放度有顯著提高。這是由于木犀草素以無定型狀態(tài)存在于納米脂質(zhì)體內(nèi)，藥物之間無晶格束縛，自由能較大，顯示出較高的溶解度和釋放度。此外，納米脂質(zhì)體極大地提高了藥物的比表面積，有利于藥物的溶出。有研究發(fā)現(xiàn)，在Pickering乳液中加入木犀草素微納米顆粒并置于不同光源照射下貯存2 h，發(fā)現(xiàn)乳液的外觀沒有變化，表明木犀草素微納米顆?？勺鳛?Pickering 乳液的穩(wěn)定劑，并提高乳液的物理穩(wěn)定性。這是由于在油水界面上致密的木犀草素微納米顆粒層阻擋了乳液液滴中的氧氣和光時，顆粒層和乳液液滴的結(jié)合限制了液體的流動，從而提高其穩(wěn)定性。相關(guān)研究表明，采用微沉淀－高壓勻質(zhì)法制備的木犀草素納米混懸劑中木犀草素的含量可達60%，其過飽和溶出度也始終高于對應(yīng)的平衡濃度，這表明木犀草素納米混懸劑能夠增加木犀草素的溶解度和藥物的溶出度。另外該研究在大鼠外翻腸模型實驗中發(fā)現(xiàn)，藥物的主要吸收部位為十二指腸和空腸。
5、微乳
微乳由水相、表面活性劑、助表面活性劑和油相組成，黏度低、各向同性且熱力學性質(zhì)穩(wěn)定，外觀呈半透明、透明狀或略帶乳光。微乳具有增加藥物的溶解度，延長藥物在體內(nèi)的作用時間，提高生物利用度等作用。微乳與其他的載藥系統(tǒng)相比，最突出的特點就是對藥物的增溶作用。木犀草素水溶性和脂溶性均較差，可以將其制備成水包油（O/W）和油包水（W/O）型微乳增加其在水中或油中的溶解度。研究報道，采用偽三元相圖制備的肉豆蔻酸異丙酯-聚氧乙烯氫化蓖麻油-無水乙醇-水的微乳體系，木犀草素在該 O/W 型微乳中的溶解度是水中的561倍，具有明顯的增溶作用。以大豆油為油相，選擇適當?shù)谋砻婊钚詣┡c助表面活性劑按一定比例配合，制備澄清透明、穩(wěn)定性良好的W/O 型木犀草素微乳，木犀草素在微乳中的溶解度約為大豆油的42倍，大大提高了油溶性。
6、磷脂復(fù)合物
當難溶性藥物加入磷脂形成磷脂復(fù)合物之后，其理化性質(zhì)會發(fā)生改變，親脂性增強，使得天然活性成分在體內(nèi)的吸收增加，從而顯著改善其生物有效性。用木犀草素和大豆卵磷脂制備木犀草素磷脂復(fù)合物，并考察其溶解度和油水分配系數(shù)。結(jié)果表明，木犀草素磷脂復(fù)合物可顯著提高木犀草素的水溶解和脂溶性。用溶劑揮發(fā)法制備木犀草素固體分散體（木犀草素-SD），且以 PVP K30 為載體制備木犀草素磷脂復(fù)合物固體分散體（木犀草素-PC-SD），其分別將木犀草素溶解度由（61.09±0.09）μg/mL 提高至（365.33±0.38）、（401.14±0.19） μg/mL，體外溶出度也均得到提高。藥動學研究結(jié)果顯示，與木犀草素相比，木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 的最大血藥濃度別提高了 2.47、2.87倍，生物利用度分別提高至150.10%、 204.52%，木犀草素-PC-SD 的峰值時間顯著延后，而木犀草素-SD 無顯著性變化，可能是因為木犀草素-PC 提高了木犀草素的親脂性，透過生物膜時發(fā)生滯留。表明木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 均可顯著提高木犀草素的口服生物利用度，但木犀草素-PC-SD 的效果更佳。
參考資料
[1]胡澤香,佟雷,耿艷萌,等.木犀草素的藥理活性及其制劑研究進展[J].中醫(yī)臨床研究,2022,14(10):141-145.
[2]姚薛超,寧洪鑫,黃歡,等.木犀草素制劑的研究進展[J].中草藥,2021,52(03):873-882.
[3]王琪,李坤偉,周長征.木犀草素的藥理作用及制劑研究進展[J].北京聯(lián)合大學學報,2022,36(01):59-63.
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
