近年來，生物膜納米系統(tǒng)良好的生物相容性、可修飾性以及低免疫原性等特點(diǎn)，極大推動了腫瘤免疫療法的發(fā)展。生物膜作為細(xì)胞的重要組成部分，其外觀呈雙分子層結(jié)構(gòu)，主要成分為脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類，承擔(dān)著細(xì)胞間物質(zhì)交換、信息傳遞等重任。生物膜表面保留了活細(xì)胞表面的重要分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，能躲避機(jī)體的清除，因此，將生物膜與藥物進(jìn)行包裹組裝成仿生載藥納米顆粒，不僅能增加納米顆粒的生物相容性，還能大大降低納米顆粒進(jìn)入血液后被人體免疫系統(tǒng)中的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織或單核吞噬細(xì)胞識別并清除的概率，并可有效抑制納米顆粒表面蛋白冠的形成。天然生物膜納米載體具有以下特點(diǎn)：（1）保留細(xì)胞膜表面的基本理化性質(zhì)和生物活性，生物相容性好，安全可降解；（2）低免疫原性；（3）可逃避血液清除，實(shí)現(xiàn)長效循環(huán)和藥物緩釋；（4）表面可進(jìn)行基因工程修飾，便于靶向多肽、功能性蛋白及抗體的展示；（5）成本低廉，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞工程制備。

       腫瘤免疫治療是通過激活機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答攻擊腫瘤細(xì)胞，從而有效抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)。經(jīng)過長期的探索研究，目前主要的腫瘤免疫治療手段有免疫刺激性細(xì)胞因子、單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤**、免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)等。研究表明，生物膜偽裝的納米顆粒能更好地適應(yīng)復(fù)雜的機(jī)體生理環(huán)境。利用生物膜獨(dú)特的表面理化性質(zhì)，能夠提高細(xì)胞因子、單克隆抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的遞送效率，從而有效調(diào)控包括抗原提呈細(xì)胞APCs、樹突狀細(xì)胞或T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞。

       1、生物膜納米系統(tǒng)在免疫刺激性細(xì)胞因子中的應(yīng)用

       白細(xì)胞介素（IL）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在傳遞信息、介導(dǎo)免疫細(xì)胞增殖和活化以及各類炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色。重組白細(xì)胞介素2（rIL-2）作為重要的免疫刺激細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮了重要作用，于1992 年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌，1998 年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

       將rIL-2 吸附在負(fù)載阿霉素（DOX）的納米囊泡（NV-DOXIL-2）中，再靜脈注射給黑色素瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)NV-DOXIL-2 可富集在腫瘤部位，能明顯抑制腫瘤生長，減少rIL-2 在血液中的損失并控制其在腫瘤部位的緩釋，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，以及CD8+ T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的浸潤和活化。腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米藥物載體因具有良好的控釋效果而得到廣泛研究，利用細(xì)胞膜表面對免疫刺激因子的特異性吸附，可以實(shí)現(xiàn)生物膜納米載藥顆粒設(shè)計(jì)和功能的多樣化。如利用紅細(xì)胞膜吸附IL-2，內(nèi)部包裹載有紫杉醇的pH 響應(yīng)型水凝膠。該生物膜納米粒子既具有腫瘤微環(huán)境pH 響應(yīng)特性，可控制藥物釋放，又可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，刺激機(jī)體免疫應(yīng)答，從而顯著提高腫瘤化療效果。

       2、生物膜納米系統(tǒng)在單克隆抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的應(yīng)用

       在腫瘤免疫療法中CTLA-4 單抗和PD-1/PD-L1 單抗是具有代表性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2011 年，相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)CTLA-4 抗體Ipilimumab 能顯著提高腫瘤患者生存率，美國FDA將其批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2014 年，Nivolumab 和Pembrolizumab 2種PD-1檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。2015-2016 年，美國FDA先后批準(zhǔn)將Nivolumab、Atezolizumab和Pembrolizumab 作為黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一系列突破性研究進(jìn)展于2018 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但是，由于缺乏有效的機(jī)體內(nèi)遞送策略，游離的抗體在血液中的循環(huán)時(shí)間短，且容易被血液清除，降低了抗體的生物活性，無法實(shí)現(xiàn)有效富集，從而降低了其治療效果。

       利用基因工程技術(shù)，將單克隆抗體直接修飾在生物膜表面，作為腫瘤靶向分子，可制備具有腫瘤特異性靶向功能的生物膜納米藥物傳遞系統(tǒng)。有學(xué)者通過將肝癌特異性膜蛋白GPC3 和卵巢癌特異性膜蛋白Claudin4 的全長抗體表達(dá)在細(xì)胞膜表面，獲得具有靶向性的多功能納米囊泡，內(nèi)部裝載造影劑后，可實(shí)現(xiàn)活體腫瘤部位的多模態(tài)成像。通過裝載化療藥物，既可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送，還能夠在腫瘤部位啟動抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞**作用。該研究以細(xì)胞膜納米載體為基礎(chǔ)，利用單克隆抗體靶向腫瘤部位引導(dǎo)腫瘤藥物的遞送，并實(shí)現(xiàn)化療和免疫療法2 種策略的聯(lián)合。有研究利用基因工程將PD-L1 表達(dá)在293T 細(xì)胞膜上，然后提取囊泡裝載1 甲基色氨酸（1-MT）免疫激動劑形成膜包納米顆粒。一方面，PD-1 與293T 細(xì)胞表面的PD-L1 結(jié)合，可恢復(fù)T細(xì)胞的免疫活性；另一方面，利用1-MT與樹突狀細(xì)胞表面表達(dá)的免疫抑制分子雙加氧酶（IDO）結(jié)合，打破樹突狀細(xì)胞免疫沉默，從而啟動抗腫瘤免疫應(yīng)答。將PD-L1 表達(dá)在細(xì)胞膜上，這種策略能夠有效保護(hù)PD-L1 的生物活性。

       3、生物膜納米系統(tǒng)在腫瘤**中的應(yīng)用

       腫瘤**是通過利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，配合其他免疫刺激因子誘導(dǎo)機(jī)體激活特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。2010年4 月，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)癌癥治療**Sipuleucel-T（Provenge），用于晚期前列腺癌的治療，推動了腫瘤**的研究和發(fā)展。

       長期以來，腫瘤抗原遞呈的靶向性、有效性及安全性嚴(yán)重制約了腫瘤**的發(fā)展。利用小鼠黑色素瘤細(xì)胞膜包裹寡聚核酸佐劑分子形成納米顆粒，其中黑色素瘤細(xì)胞膜相對完整地保留了腫瘤細(xì)胞表面的組成成分和理化性質(zhì)，這種偽裝策略可以增加納米**的血液循環(huán)時(shí)間，并可靶向淋巴結(jié)，有效誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞的成熟，刺激T細(xì)胞的增殖和免疫應(yīng)答。這種來源于腫瘤細(xì)胞膜的納米囊泡，其表面攜帶腫瘤細(xì)胞特異性抗原，克服了腫瘤抗原突變率高、抗原表達(dá)多樣化的問題。此外，利用腫瘤細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞獲得雜化細(xì)胞膜構(gòu)建出的納米**，因其表面具備腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞多種特異性分子，可以模擬抗原提呈細(xì)胞的功能，直接激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       4、生物膜納米系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境

       研究表明，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，可以有效抑制腫瘤的侵襲和浸潤，從而提高腫瘤免疫治療的效果，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。研究證實(shí)中性粒細(xì)胞能通過釋放大量的細(xì)胞因子增強(qiáng)CTCs 的轉(zhuǎn)移能力，當(dāng)細(xì)胞因子的釋放過程被阻斷后，中性粒細(xì)胞的促癌癥轉(zhuǎn)移效應(yīng)也會被抑制。受這一機(jī)制的啟發(fā)，開發(fā)了一種納米尺度的模擬中性粒細(xì)胞的藥物傳遞系統(tǒng)（NM-NPs）。將中性粒細(xì)胞膜涂覆在聚乳酸納米顆粒表面，內(nèi)核裝載第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib。與未包膜的納米顆粒相比，NM-NPs 在腫瘤細(xì)胞4T1 早期轉(zhuǎn)移模型中表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞關(guān)聯(lián)性，靶向CTCs 的能力明顯高于未包膜的納米顆粒。NM-NPs 能有效促進(jìn)血液中CTCs 凋亡，防止早期結(jié)節(jié)的形成，并在4T1 細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制轉(zhuǎn)移。

       將生物膜納米遞送系統(tǒng)應(yīng)用到腫瘤免疫療法中，能夠有效保護(hù)腫瘤抗原等免疫相關(guān)分子的生物活性，并實(shí)現(xiàn)其在血液中的長效循環(huán)和腫瘤部位的靶向運(yùn)送，還可以通過有針對性的修飾和改造解決當(dāng)前腫瘤免疫治療策略所面臨的諸多困難和挑戰(zhàn)，因此具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。將生物膜納米系統(tǒng)應(yīng)用于腫瘤免疫療法，存在巨大的轉(zhuǎn)化潛力的同時(shí)也伴隨著諸多挑戰(zhàn)，如生物膜與納米藥物之間的相互作用、提取制備過程中自身活性被破壞以及工業(yè)化制備等困難，但相信隨著不斷的深入探索和研究，基于生物膜納米系統(tǒng)的腫瘤免疫療法將取得更大的突破和更廣泛的應(yīng)用，進(jìn)而推動人類抗腫瘤研究的發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)：

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       [2]田野,張陽,王驍勇,劉剛.生物膜納米載藥系統(tǒng)在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國藥房,2020,31(05):636-640.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。