轉眼間又到了年末，2020年是不平凡的一年，這一年很多學術會議首次以線上形式舉行，但這并沒有阻擋科研工作者和醫(yī)務人員的熱情，肺癌領域迎來了數據爆發(fā)披露，帶來了全球的學術熱潮。為了便于大家學習，筆者盤點了本年度肺癌領域重磅研究，希望對大家有所幫助。

       靶向治療

       ADAURA研究

       9月20日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)布了ADAURA III期研究結果，引起全球肺癌領域專家的關注。該研究是一項隨機雙盲、全球性、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。主要終點為研究者評估II-IIIA期患者的無病生存期（DFS）。

       結果顯示，在470例II-IIIA期患者中，兩組DFS中位隨訪時間分別為22.1個月和14.9個月時，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著延長，兩組的中位DFS分別為未達到和19.6個月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復發(fā)或死亡風險。

       總人群（IB-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%.

       亞組分析顯示，奧希替尼輔助治療可以為不同特征患者帶來DFS的顯著獲益。所有分期患者均有顯著的DFS獲益，其中IIIA期患者的獲益最為顯著，DFS HR為0.12。無論是否使用過輔助化療，均能從后續(xù)輔助奧希替尼中獲益，其中既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著，DFS HR達到0.16。

       在總人群中，奧希替尼組和安慰劑組分別有7%（23/339）和18%（61/343）患者發(fā)生局部復發(fā)（僅局部復發(fā)），分別有4%（14/339）和28%（96/343）患者發(fā)生遠處復發(fā)（僅遠處或遠處伴隨局部復發(fā)）。

       兩組中，分別有2%和11%患者發(fā)生中樞神經系統(tǒng)（CNS）相關疾病復發(fā)或死亡，分別有1%和10%患者發(fā)生CNS復發(fā)。兩組中，無CNS相關疾病患者的24個月存活率為98%和85%（HR=0.18），這提示，奧希替尼使降低82%的CNS疾病復發(fā)或死亡風險，兩組的中位CNS無疾病生存期分別為未達到和48.2個月。

       因此，在臨床實踐中，II-IIIA期EGFR突變患者在術后是可以推薦用奧希替尼作為輔助治療的方案。

       ALEX研究

       ALK靶點具有"鉆石突變"之稱，在今年，二代、三代ALK-TKI都取得不少重磅進展。其中，二代ALK-TKI阿來替尼今年公布了ALEX研究的5年OS結果。

       ALEX研究是一項全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期研究，頭對頭比較了阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC患者的療效。

       研究結果顯示，阿來替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為37.8個月和23.0個月，主要終點分析：研究者評估的中位PFS分別為34.8個月（95%CI:17.7個月～NR）和10.9個月（95%CI:9.1個月～12.9個月），阿來替尼組降低57%疾病進展或死亡風險（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿來替尼組53.3%的患者發(fā)生疾病進展事件，而克唑替尼組則為80.8%。

       亞組分析顯示，對于基線合并CNS轉移的患者，阿來替尼組（n=64）和克唑替尼組（n=58）的中位為PFS分別為25.4個月和7.4個月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而對于基線無CNS轉移的患者，兩組中位PFS分別為38.6個月和14.8個月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不論患者是否存在基線腦轉移，相比克唑替尼組，阿來替尼組有更多患者未出現疾病進展，46.4%的患者在3年中未出現疾病進展，克唑替尼組只有13.5%患者在3年中未出現疾病進展。

       兩組的OS數據仍未成熟，但相比克唑替尼組，阿來替尼組降低了31%的死亡風險（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。對于基線有CNS轉移的患者，阿來替尼組降低了40%的死亡風險（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基線無CNS轉移患者，阿來替尼組同樣具有優(yōu)勢，降低23%的死亡風險（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿來替尼組高達64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼組為52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

       盡管目前OS數據仍未成熟，但可以看到，阿來替尼具有延長OS的趨勢。

       ASCEND系列研究

       ASCEND系列研究奠定了塞瑞替尼在ALK通路治療中不可替代的地位，同時也揭示了不同劑量給藥與副作用、藥物療效之間千絲萬縷關聯(lián)的故事。

       ASCEND-1為一項開放標簽的Ⅰ期研究, 塞瑞替尼通過該臨床研究即獲得美國FDA批準上市，獲批給藥劑量為750mg QD空腹。值得注意的是，在ASCEND-1中即發(fā)現，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關。盡管塞瑞替尼展示了喜人的療效，但是750mg QD空腹服用帶來的胃腸道不良反應依舊是一個巨大的挑戰(zhàn)。很大比例的塞瑞替尼受試者在臨床試驗過程中出現了治療相關的不良事件。

       塞瑞替尼750mg空腹的給藥方式導致患者對藥物的耐受性差，那可否通過劑量的調整來控制其不良反應呢？ASCEND-8臨床試驗給出了答案。

       ASCEND-8研究頭對頭比較了塞瑞替尼450mg隨餐組和750mg空腹組的療效和安全性。結果顯示，450mg隨餐服用組與750mg空腹口服組相比，兩者具有相似的藥物代謝動力學和血藥濃度，而采用塞瑞替尼450 mg隨餐服用的胃腸道不良反應總體發(fā)生率較低，嚴重的腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀幾乎消失，且調整劑量或中斷藥物的需求顯著降低，治療效果方面明顯優(yōu)于以前的750mg標準治療模式，采用新的給藥方式后患者受益更加明顯。

       免疫治療

       KEYNOTE-024研究

       KEYNOTE-024研究旨在評估帕博利珠單抗對比研究者選擇的含鉑化療治療PD-L1 TPS≥50%、無表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）驅動基因突變的晚期NSCLC初治患者的有效性與安全性。研究納入了16個國家的305例患者，1:1隨機分為帕博利珠單抗單藥治療組（200 mg Q3W）及化療組?；熃M患者疾病進展后可交叉至帕博利珠單抗治療組。研究的主要終點為無進展生存（PFS），次要終點為OS、客觀緩解率（ORR）及安全性。

       截至2020年6月1日，經過5年長期隨訪，帕博利珠單抗較化療仍然體現出更好的OS和更持久的獲益。盡管化療組中近66%的患者接受后續(xù)PD-1/PD-L1抑制劑治療（化療組55%的患者交叉至帕博利珠單抗治療），帕博利珠單抗組5年OS率較化療組提升近一倍（31.9%對16.3%），中位OS分別為26.3（28.3-40.4）個月對13.4（9.4-18.3）個月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3年PFS率更是化療組的5倍（22.8%對4.1%），中位PFS分別為7.7（6.1-10.2）個月對 5.5（4.2-6.2）個月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠單抗單藥組中，39例患者完成了2年35周期的治療，其ORR高達82%[32/81，4例完全緩解（CR），28例部分緩解（PR）]，3年OS率高達81%。同時治療相關不良反應帕博利珠單抗組明顯低于化療組（76.6%對90%），經過長期隨訪并未發(fā)現新的不良反應。

       KEYNOTE-024是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，經過5年隨訪繼續(xù)支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線治療方案。

       IMpower150研究

       IMpower150研究是首次將免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物的III期臨床試驗，證實了PD-L1單抗+抗血管+化療的療效。該試驗納入了未接受過化療的晚期NSCLC患者，分為阿替利珠單抗+化療（A組）、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（B組）和貝伐珠單抗+化療組（C組）。

       結果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組較化療+貝伐珠單抗組成功延長了中位PFS，為8.3 vs 6.8個月（HR 0.62，P＜0.001），四藥聯(lián)合組也延長了中位OS（19.5 vs 14.7個月，HR 0.80，P=0.01）。

       在今年ESMO大會上更新了EGFR突變亞組的最新數據。結果顯示，在EGFR突變陽性患者中，B組較C組延長了中位OS（29.4 vs 18.1個月，HR 0.60）。此外，在肝轉移亞組中，B組較C組同樣也延長了中位OS（13.2 vs 9.1個月，HR 0.67）。這意味著，免疫+抗血管+化療可以讓EGFR突變和肝轉移的患者取得生存獲益。

       CheckMate-227研究

       CheckMate-227是晚期非小細胞肺癌一線治療中首個且隨訪時間最長的雙免疫聯(lián)合研究，其三年隨訪數據有著諸多亮點。

       CheckMate 227是一項隨機對照、開放性III期臨床研究，主要研究目的是比較含鉑雙藥化療、單藥納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+含鉑雙藥化療在初治晚期或復發(fā)NSCLC的療效和安全性。

       在今年ESMO大會上公布了亞洲人群的結果，PD-L1陽性人群使用雙免疫一線治療的3年OS率達到53%之高，中位OS尚未達到。在總人群中（不以PD-L1表達分層），亞洲人群雙免疫治療的3年OS率達到51%，高于總人群（34%）。在亞洲人群中，雙免疫治療的ORR、DOR和PFS都有獲益。

       既往我們認為晚期NSCLC患者要做到"去化療"不太可能，但是隨著CheckMate-227結果公布，一部分患者在一線已經實現了"去化療"的治療。

       RATIONALE 307研究

       RATIONALE 307研究是一項開放性、多中心的隨機III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗（200mg Q3w）聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）在中國晚期鱗狀NSCLC患者的一線治療中的有效性和安全性。

       研究共納入了360例患者，按1：1：1隨機分入A、B、C三組進行不同治療。中位隨訪時間為8.6個月（95%CI：8.1,9.0），其中A組有57例患者終止了治療，B組有52例，C組內的所有患者（117例）均終止了治療。三組患者的基線特征分布均衡。

       截至2019年12月6日，A組和B組患者的中位PFS均達7.6個月，顯著高于單純化療組的5.5個月；風險比HR分別為0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），這意味著與單純化療組相比，使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案的A組和B組治療分別使患者的疾病進展風險顯著降低了48%和52%。

       該研究還對PD-L1亞組的PFS進行了亞組分析，結果顯示，患者PFS的改善與PD-L1的表達水平無關。

       這項關鍵III期研究結果支持，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期鱗狀NSCLC一線標準治療的新選擇，無需篩選PD-L1表達。

       綜上，2020年肺癌靶向和免疫治療擁有眾多新突破，逐漸取代了傳統(tǒng)化療的治療地位，今后的發(fā)展值得期待。

       參考來源：

       1.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071；

       2.Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

       3.MokTSK,Shaw AT,Camidge DR,et al.Final PFS,updated OS and safety data from the randomised, phase ⅢALEX study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1484PD.

       4.B. C. Cho et al., Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. 5.Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255-1265 (2019).

       Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559-566 (2016).

       6.Reck M et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer(IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med.2019 May;7(5):387-401.

       7.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint-of-overall-survival.