隨著中草藥的開發(fā)利用，較多的中藥材及食物中發(fā)現(xiàn)含有槲皮素， 如蘆丁、連翹、洋蔥、蔓越莓、蘋果中都含有槲皮素及其衍生物。槲皮素是研究較為廣泛的黃酮類化合物之一，其強大的抗氧化和抗炎活性已被充分證明， 具有很強的生物學活性及廣泛的藥理作用。槲皮素對心血管系統(tǒng)疾病有治療作用，但因其水溶性極低，口服吸收差，生物利用度低，槲皮素在心血管疾病新劑型中的研究應用也越來越受到關注。

       1、改善心臟功能，減輕心肌肥厚

       研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制腹主動脈縮窄的心肌肥大并改善心臟舒張功能，在原代心肌細胞中，槲皮素能顯著減少血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞肥厚的表面積和心房促鈉尿因子 mRNA 水平，同時槲皮素能增加蛋白酶體 GSK3 的活性。在自發(fā)高血壓大鼠中，槲皮素能減輕高血壓病，顯著減少左心室與體重的比率。體外實驗發(fā)現(xiàn)，槲皮素能濃度依賴性的抑制亮氨酸摻入 H9C2 細胞，并減少肥大細胞的表面積，表明槲皮素能有效抑制血管緊張素 II 誘導的 H9C2 細胞的肥大。此外，抑制心肌肥厚可以有效的減少心血管疾病的死亡率，在腹主動脈縮窄術后 3 周的大鼠與假手術組大鼠比較，心臟體重比率增加，而服用槲皮素手術組心肌肥厚完全被抑制，相關的丙二醛產(chǎn)物也明顯減少。在模型組 ERK1/2，p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性明顯隨壓力負荷的增加而增加，應用槲皮素處理后，這些蛋白活性被抑制，表明槲皮素可以抑制壓力性心肌肥厚的發(fā)展，并能通過減少氧化應激狀態(tài)和抑制 ERK1/2、p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性發(fā)揮保護作用。

       2、抗血小板，防止血栓形成

       糖尿病與心血管罹患風險存在相關，有學者在 1 型糖尿病模型鼠中，探討了槲皮素對血小板功能及含鐵氯化物誘導形成的頸動脈血栓的作用。研究發(fā)現(xiàn)服用槲皮素的糖尿病模型鼠比未服用槲皮素對照組大鼠相比，保持了明顯的較高的血流速度。此外槲皮素處理組能顯著的減少糖尿病引起的血小板高聚集性，表明槲皮素可以有效的抑制糖尿病中血栓的形成，在糖尿病治療中可作為一種抗血小板藥物進行應用。此外，槲皮素可以抑制由膠原，二磷酸腺苷及花生四烯酸引起的血小板聚集、激動劑誘導的 GPIIb/IIIa 活化，同時槲皮素還能抑制血小板顆粒的胞外分泌。槲皮素可以完全抑制 PI3K 和 Src 激酶，適度抑制 Akt1/2 ，并輕度抑制 p38及 ERK1/2。將槲皮素與二磷酸腺苷和凝血噁烷 A 抑制劑聯(lián)合應用可以有效抑制血小板的延展。槲皮素的抗血小板聚集效果還與 Fyn 激酶的活性抑制及 Syk、PLCγ2 的酪氨酸磷酸化有關。

       3、擴張血管降血壓

       臨床實驗發(fā)現(xiàn)，槲皮素攝入大于 500 mg/d 超過 8 周，可以有效的降低收縮壓和舒張壓。在動物實驗中，有研究者從腎動脈高壓大鼠觀察到槲皮素可以直接影響大鼠的主動脈壓力，發(fā)現(xiàn) 5 ~ 10 mol/L 的槲皮素可以迅速緩解由乙酰膽堿引起的高血壓大鼠的血管壓力，表明槲皮素可通過減少血管彈性來降低血壓。而在自發(fā)性高血壓大鼠中也能觀察到槲皮素的抗高血壓效果。

       4、改善冠狀動脈血循環(huán)

       有學者研究槲皮素對穩(wěn)定型冠心病( CHD) 患者中心血流動力學和心肌缺血參數(shù)的影響， 根據(jù) 24 h 動態(tài)心電圖監(jiān)測，在槲皮素治療的影響下，室性早搏( PVC) 數(shù)量顯著減少，顯示了槲皮素在 CHD 條件下的心臟保護特性。研究槲皮素和代謝物對 U46619 誘導收縮的影響，通過制備豬冠狀動脈部分用于等長張力記錄或測定 cGMP 含量，證明了槲皮素可選擇性的調節(jié)豬分離的冠狀動脈中 cGMP 依賴性松弛和相關耐受性，通過內皮依賴性作用抑制受體介導的豬分離冠狀動脈收縮，這有益于治療心絞痛患者。

       槲皮素在心血管疾病方面具有一定的療效，然而其低水溶性限制了生物利用度，影響了槲皮素的治療效果。雖然槲皮素與其他藥物聯(lián)用，可以改善口服吸收差的缺點， 但其口服生物利用度依然很低，為提高槲皮素的生物利用度，提高藥物的療效，國內外學者通過大量的實驗，將其制備成不同劑型，主要有納米制劑、脂質體、自微乳、固體分散體、膠束、包合物等劑型， 這些劑型不僅能提高槲皮素的生物利用度，也為槲皮素的臨床應用奠定了基礎。

       1、納米制劑

       采用單乳液溶劑蒸發(fā)技術開發(fā)了基于聚丙交酯 -羥基乙酸共聚物( PLGA) 聚合物的槲皮素納米粒子，并對其進行體外評價，結果表明與純槲皮素相比，其體內利尿活性更好，PLGA 聚合物基納米粒子可能是槲皮素遞送的潛在選擇?？诜纹に丶{米結晶混懸液能明顯改變藥物在大鼠體內藥物動力學過程， 促進藥物的吸收， 有效地提高口服生物利用度。有學者開發(fā)了雙重乳化液( DE) ，其中混合了橄欖油，亞麻籽油和魚油作為油相，槲皮素被包含在 O /W 納米乳液( QN) 中，因此可以在水相中自由分散， 顯著改善了 DE /QN 的氧化穩(wěn)定性，將槲皮素包含其中，可以提高藥物的穩(wěn)定性。此外，有學者利用大鼠原位腸灌注法和相對生物利用度實驗方法，對比研究槲皮素混懸液、磷脂復合物、納米結構脂質載體3 種劑型的體內、外生物學特性， 結果顯示槲皮素納米結構脂質載體通過提高檞皮素的脂溶性和水溶性， 增加被動滲透， 從而提高了檞皮素的口服生物利用度。利用低溫乳化蒸發(fā)-固化法制備槲皮素負載納米脂質載體( QT-NLC) ， 結果表明， QT-NLCs 可以促進槲皮素的滲透，增加槲皮素在表皮和真皮中的滯留量，增強槲皮素發(fā)揮藥效。

       2、自微乳

       利用星點設計-效應面法優(yōu)化處方，制備槲皮素自微乳制劑。當油酸，聚乙二醇，甘油酯-聚氧乙烯 3，5蓖麻油-二乙二醇單乙基醚，三者比例為 27.0：55.6：17.4( w：w：w) 時乳化迅速，溶解度為 67.87 mg·g -1，用水稀釋 50 倍后平均粒徑為 25.26 nm， Zeta 電位為 -6.73 mV。制備的槲皮素自微乳制劑質量穩(wěn)定，工藝簡單，為槲皮素在心血管系統(tǒng)中新劑型的開發(fā)提供依據(jù)。有學者制備姜黃素-槲皮素自微乳( CUR-QUE-SMEDDS) 給藥體系， 選擇 Capryol 90 為油相，Cremophor RH40 為表面活性劑，Transcutol HP 為助表面活性劑，制備的 CUR-QUE-SMEDDS 為澄明液體，流動性、穩(wěn)定性良好，遇水可自發(fā)形成 O /W 型微乳，可以增加疏水藥物姜黃素和槲皮素的溶解度，改善姜黃素在炎癥表面分布，促進吸收，發(fā)揮兩者的協(xié)同效果，從而增強療效。

       3、分散體

       有學者介紹了一種創(chuàng)新的熒光基單油酸基cubosome 分散體，由丹磺?；c PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物PF108 的親水臂末端綴合，這種新型熒光標記嵌段共聚混合物可有效穩(wěn)定水溶液中立方體制劑， 用其包封槲皮素， 不會破壞槲皮素的形態(tài)和結構， 這種新的 cubosome 制劑在分子納米醫(yī)學中有一定的潛在用途。以聚乙烯吡咯烷酮( PVP)聯(lián)用輕質碳酸鈣( PCC) 為載體制備槲皮素固體分散體， 得到 PVP聯(lián)用 PCC 作為混合載體所制備的槲皮素固體分散體具有速釋效果，能顯著改善槲皮素的溶出行為，且穩(wěn)定性良好。

       4、膠束

       采用薄膜水合法制備含槲皮素 的混合聚合物膠束( MPM) 。體外釋放實驗證明，與自由槲皮素相比，MPM 表現(xiàn)出槲皮素 的持續(xù)釋放，與純槲皮素 相比， MPM 在水性介質中高度穩(wěn)定，槲皮素的溶解度也顯著提高。通過殼聚糖衍生化制成新型膠束載體材料 N- ( 4-咪唑甲基) -羥乙基殼聚糖( MHC) ，通過對其體內外釋放實驗表明，槲皮素-MHC 呈現(xiàn)明顯的緩釋特征，與槲皮素溶液相比，槲皮素-MHC 膠束能明顯改善藥物在體內的滯留時間，AUC 顯著升高，從而增強其藥效。

       槲皮素具有很廣泛的藥理學活性，特別是在心血管方面具有很廣泛的藥理作用，不僅可以降血壓、降血脂，還具有抗血栓，抑制心肌肥厚等作用，具有很大的臨床應用前景。但是槲皮素的吸收依然是一個尚在解決中的問題，如何提高槲皮素的吸收率需要進一步的研究和探討；其次槲皮素的研究大部分集中在細胞和動物實驗，人體和臨床實驗研究方面的論證還不夠豐富，期望未來在槲皮素的臨床應用方面能有更大的進展，充分的挖掘其應用于心血管疾病治療的潛能。

       參考文獻：

       [1]陳振華,胡曉艷,趙滕,許泉,王靜,熊印華,周斌.槲皮素對心血管系統(tǒng)疾病的影響及其新劑型研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥,2019,30(02):440-443.

       [2]梁艷玲,蔣威.槲皮素的心血管保護作用研究進展[J].解剖學研究,2018,40(05):444-448.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。