大千世界無奇不有，就在前兩天，英國醫(yī)生發(fā)表在British Journal of Haematology上的一篇文章指出，一位惡性淋巴瘤患者感染新冠病毒后，腫瘤居然幾乎消失了！這位患者是一名61歲的男性，患有嚴重腎病、需要長期做透析治療維持生命；前不久他又因為淋巴結(jié)腫大和體重減輕住院接受治療，發(fā)現(xiàn)同時患有晚期霍奇金淋巴瘤，PET/CT檢測顯示他的身體各處都有活躍的癌細胞（下圖左邊的圖像中的黑色區(qū)域就代表被腫瘤細胞侵占）。

       感染新冠病毒前后腫瘤病灶變化（圖片來源于參考資料1）

       雪上加霜的是，確診不久他又因為呼吸困難再次住院，這次他被診斷出患上了新冠肺炎。在醫(yī)院住院11天后，他的癥狀得到緩解，出院在家中休養(yǎng)。這期間他沒有用過任何免疫化療和皮質(zhì)類固醇治療。

       神奇的是，四個月之后，PET/CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)的腫瘤大部分都消失了（見上圖右邊的圖像，黑色區(qū)域消失），與腫瘤相關(guān)的生物標志物水平也下降了90%以上。究竟是何原因？目前研究人員對這種現(xiàn)象并沒有明確的結(jié)論，比較主流的猜想是，新冠病毒感染意外激活了患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，不僅干掉了病毒，還順便消滅了癌細胞。

       其實，這種現(xiàn)象并非孤例，歷史上也出現(xiàn)過其它癌癥患者在感染病毒后腫瘤消失的例子。因此，研究者們也根據(jù)這個現(xiàn)象開發(fā)了一種治療腫瘤的新療法--溶瘤病毒。今天我們就來了解一下。

       "借毒殺癌"的免疫療法

       溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性復(fù)制能力，并能激發(fā)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。溶瘤病毒治療是指在被感染的癌細胞內(nèi)，利用病毒自我復(fù)制來破壞宿主細胞，利用病毒原有的直接殺傷細胞的功效達到治療的目的。

       病毒通過劫持腫瘤細胞的蛋白合成工廠，阻止細胞生產(chǎn)宿主產(chǎn)物，促進細胞生產(chǎn)病毒產(chǎn)物，這也可能是病毒**的本質(zhì); 而被感染的宿主細胞會裂解，釋放出許多具有感染其他細胞能力的子病毒，從而對最初的感染具有放大和傳播作用。但是溶瘤病毒不會在正常細胞內(nèi)復(fù)制，因此正常細胞不會被傷害。

       溶瘤病毒特異性殺死腫瘤細胞（圖片來源：wikipedia）

       世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報道，是由于當(dāng)時發(fā)現(xiàn)一名子宮頸癌患者在感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。近年來，科學(xué)家們針對溶瘤病毒的研究取得了重大進展。作為一種新興抗腫瘤治療藥物，溶瘤病毒具有對腫瘤細胞殺傷效率高，靶向性好，安全性高，副作用小和成本低廉等優(yōu)勢。由于溶瘤病毒在感染殺死癌細胞的同時還能夠促進激活患者體內(nèi)抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)，因此溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。

       在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。至今用于溶瘤治療的病毒高達數(shù)十種，包括Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1, HSV-1)、腺病毒、呼腸孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、牛痘病毒、水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV) 和流感病毒等。

       不同病毒進入癌癥細胞的方式（圖片來源于參考資料2）

       溶瘤病毒療法的現(xiàn)狀

       公開資料顯示，全球已有至少三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為拉脫維亞Latima公司研發(fā)的Rigvir、上海三維生物公司的安柯瑞、安進(Amgen)公司的Imlygic。其中，Imlygic是一種經(jīng)過基因修飾的1型單純皰疹病毒，它可以在腫瘤細胞內(nèi)復(fù)制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。2015年10，Imlygic在美國獲批用于局部治療術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期黑色素瘤，成為了首 款獲得FDA批準上市的溶瘤病毒療法。

       安柯瑞是目前唯一在中國市場上市的溶瘤病毒 藥物，主要適應(yīng)證為不可手術(shù)治療的肝癌、癌癥終末期腹水與胸腔積液，但由于瘤內(nèi)注射給藥方式的限制，市場規(guī)模較小。

       Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并對胃腸道腫瘤、胰 腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實體腫瘤有明顯療效。

       2019年11月第二屆進博會期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司簽訂了合作開發(fā)協(xié)議，獲得了Rigvir在大中華地區(qū)的獨家權(quán)益。

       放眼國際，溶瘤病毒療法受到了全球性醫(yī)藥企業(yè)的追捧。根據(jù)公開資料，百時美施貴寶（BMS）、強生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）、艾伯維(AbbVie)、武田（Takeda）等均已通過收購或合作的方式，參與溶瘤病毒療法的開發(fā)。

       目前在研的溶瘤病毒 藥物（圖片來源：OvirusTdb）

       由上圖可以看出，在全球布局上，腺病毒的研發(fā)依舊處于統(tǒng)治地位，單純孢疹病毒和牛孢疹病毒也勢頭正猛，其他種類的病毒也正在布局。

       中國企業(yè)加入研發(fā)大軍

       很多中國公司也加入溶瘤病毒療法的研發(fā)，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會生物、中生復(fù)諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經(jīng)獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎(chǔ)上開發(fā)了H102(腫瘤靶向性重組腺病毒注射液)和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液）。

       溶瘤病毒的臨床應(yīng)用

       溶瘤病毒單一的治療手段療效有限，將溶瘤病毒與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療是非常有必要的。

       溶瘤病毒聯(lián)合靶向藥物

       目前被報道的協(xié)同增強溶瘤病毒治療的靶向藥物主要有三類：表觀遺傳學(xué)藥物、靶向 PI3K/Akt/m TOR信號通路的抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑。

       其中Akt 抑制劑 Tricibine能夠協(xié)同溶瘤病毒MG18L 誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細胞發(fā)生凋亡，兩者聯(lián)合治療小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效明顯優(yōu)于單藥治療。雷帕霉素是 mTOR 信號通路的抑制劑，可協(xié)同腺病毒和HSV-1 殺傷不易感的腫瘤細胞。

       溶瘤病毒聯(lián)合化療藥物

       溶瘤病毒治療與化療聯(lián)合應(yīng)用，能增強腫瘤細胞抗原性或?qū)γ庖呒毎囊赘行?、抑制具有負調(diào)控的 Treg 細胞和髓樣來源的抑制細胞( MDSC)。

       據(jù)報道，環(huán)磷酰胺能通過明顯抑制機體先天性免疫應(yīng)答和中和抗體產(chǎn)生來增強 HSV-1 型溶瘤病毒在腫瘤中的復(fù)制和擴散，繼而擴大溶瘤病毒的復(fù)制殺傷效果。吉西他濱能夠協(xié)同增強包括腺病毒、呼腸孤病毒和牛痘病毒在內(nèi)的多種溶瘤病毒的抗腫瘤活性。

       溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

       免疫檢查點抑制劑完全依賴于腫瘤患者瘤內(nèi)浸潤性T 淋巴細胞的數(shù)量。而溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染能夠誘導(dǎo)大量的免疫細胞浸潤腫瘤，二者聯(lián)合具有很好的互補性。

       美國安進公司T-VEC 溶瘤病毒和施貴寶公司的CTLA-4 抗體聯(lián)合治療晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，聯(lián)合治療能大大提高腫瘤治療客觀應(yīng)答率( 聯(lián)合治療 58% vs 單藥治療26.4%)。

       此外，溶瘤病毒還可以與其他免疫檢查點抑制劑如PD-1、TIM-3 (T細胞免疫球蛋白黏蛋白3) 聯(lián)用，進一步擴大單藥治療的效果。

       溶瘤病毒種類多、調(diào)控手段多樣，可以作為載體表達不同功能的外源基因，在腫瘤治療領(lǐng)域能更好的發(fā)揮作用。同時，溶瘤病毒聯(lián)合療法在腫瘤治療方面有更好的治療效果。溶瘤病毒，如他山之石，未來的腫瘤治療領(lǐng)域臨床應(yīng)用前景可觀。

       參考資料:

       1.Challenor and Tucker (2021). SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma. BJ Haem, https://doi.org/10.1111/bjh.17116.；

       2.https://www.nature.com/articles/nrd4663；

       3.Another layer of protection. Retrieved January 7, 2021, from https://www.nature.com/articles/d42859-020-00018-3；

       4.潘海嬌等，溶瘤病毒與腫瘤治療，生命科學(xué)，2016.