近日，Ambrx宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予ARX788快速通道認(rèn)定。ARX788將作為單藥用于已接受過一種或多種抗HER2治療的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。該快速通道認(rèn)定是FDA綜合評估了ARX788的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括初步療效、安全性、耐受性和臨床藥理等數(shù)據(jù)后授予的，這是對ARX788的重大肯定。一起來具體了解一下。
HER2陽性乳腺癌治療策略
人表皮生長因子受體2（HER2）陽性約占全部乳腺癌的20%，這種類型的乳腺癌侵襲性高、預(yù)后較差。
臨床上多采用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼等藥物治療，這給乳腺癌患者帶來更多治療選擇，顯著改善了患者預(yù)后。然而，仍有部分患者對HER2靶向藥物無反應(yīng)，或治療一段時間后產(chǎn)生耐藥，存在著未竟的醫(yī)療需求。
2020年初，赫賽萊(恩美曲妥珠單抗，T-DM1)在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)證為：接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。這是中國首 個獲批的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。其中，曲妥珠單抗是抗體部分，而恩美則是額外裝載的化療藥部分。T-DM1是目前抗HER2陽性乳腺癌治療的國際標(biāo)準(zhǔn)用藥。
ARX788也是一種靶向HER2受體的ADC藥物，它是由兩個細(xì)胞**有效載荷位點(diǎn)特異性偶聯(lián)到以曲妥珠單抗為基本骨架的抗體上。
通過優(yōu)化細(xì)胞毒素AS269有效載荷與抗體結(jié)合的數(shù)量、位置和化學(xué)鍵，ARX788被設(shè)計(jì)為在臨床前實(shí)驗(yàn)中的活性的最大化。AS269是一種專有的微管蛋白抑制劑，專門設(shè)計(jì)用于與合成氨基酸形成高度穩(wěn)定的共價鍵。
此次FDA快速通道資格認(rèn)定的授予是基于I期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)評估了ARX788的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)以及初步療效。
在去年12月召開的2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）的報(bào)告會上宣布了ARX788的臨床最新結(jié)果。在中國進(jìn)行的HER2陽性乳腺癌I期試驗(yàn)中，ARX788的客觀緩解率（ORR）為74%，其中19例患者中有14例達(dá)到緩解，疾病控制率（DCR）為100%。在美國和澳大利亞進(jìn)行的I期HER2陽性泛腫瘤試驗(yàn)中，ORR為67%，3例患者中有2例達(dá)到緩解，DCR為100%。這些發(fā)現(xiàn)都是在劑量為1.5 mg/kg時發(fā)現(xiàn)的。
在1.5mg/kg組中，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間（DOR），也未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期。總的來說，藥物耐受性良好，最常見的不良事件等級為輕度或中度，且可控。
ARX788對曲妥珠單抗和拉帕替尼治療失敗的患者都表現(xiàn)出很高的響應(yīng)率，DCR更是達(dá)到了100%，安全性較好，肺**和眼**可控。目前ARX788治療HER2陽性乳腺癌的II/III期研究正在進(jìn)行中，靜候佳音。
快速通道項(xiàng)目意在促進(jìn)新療法的開發(fā)并加速審查，以解決嚴(yán)重疾病患者未滿足的醫(yī)療需求。FDA對ARX788的認(rèn)定證明了其積極的治療療效，也說明了目前HER2陽性患者的后線治療仍未得到滿足。
除了T-DM1、ARX788外，用于HER2陽性乳腺癌治療的ADC藥物還有DS-8201。2019年，基于DESTINY-Breast01研究，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DS-8201用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。
最新結(jié)果顯示，ORR為61.4%（其中12例獲得CR），DCR為97.3%，中位PFS為19.4個月。初步預(yù)計(jì)的中位OS為24.6個月。而且更有意義的是，DS8201在HER2低表達(dá)人群依然可以獲益：研究顯示，對于經(jīng)治HER2低表達(dá)人群，DS8201可以產(chǎn)生37%的有效率。
ARX788與T-DM1、DS-8201的區(qū)別
ARX788細(xì)胞**足夠強(qiáng)，一個抗體與兩個細(xì)胞** 藥物偶聯(lián)，避免殺死腫瘤細(xì)胞的同時，正常細(xì)胞也有損傷。
ADC藥物由強(qiáng)細(xì)胞**化療藥物通過連接物與單抗偶聯(lián)形成，抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶向抗原結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞會將ADC內(nèi)吞。根據(jù)** 藥物是否通過抗體釋放可分為可剪切和不可剪切。DS-8201屬于可剪切，而ARX788與T-DM1屬于不可剪切，需要將抗體、連接物和藥物一起剪切。不可剪切的好處在于對于HER2低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞同樣存在殺傷作用，但是對于正常細(xì)胞也存在殺傷作用，因此在應(yīng)用時需平衡好療效與**。
多年以來，在HER2陽性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。然而近年來ADC藥物的不斷發(fā)展，HER2陽性乳腺癌治療布局日新月異。ARX788 是首 個定點(diǎn)偶聯(lián)的ADC，基于浙江醫(yī)藥的合作伙伴Ambrx的EuCode™技術(shù)平臺開發(fā)，旨在用于乳腺癌等的治療，同傳統(tǒng)的ADC相比，ARX788特異性更強(qiáng)、**更低，提高靶向治療療效的同時，也降低了化療的毒副作用，真正達(dá)到了1+1>2的效果。未來，我們期待更多的ADC藥物用于乳腺癌治療，早日把乳腺癌變?yōu)槁圆 ?/p>
參考文獻(xiàn)：
1. https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer；
2.Gourd K. San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 [published online ahead of print, 2019 Dec 19]. Lancet Oncol. 2019;S1470-2045(19)30830-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30830-7；
3.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000.
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