阿昔替尼，是一個(gè)多靶點(diǎn)的小分子抑制劑，主要的靶點(diǎn)是VEGFR、Kit、PDGFR。目前批準(zhǔn)上市的適應(yīng)證是晚期腎癌的二線治療。除了腎癌，這個(gè)藥還被腫瘤患者嘗試用于肝癌、肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等公認(rèn)的對(duì)抗血管生成藥物比較敏感的、腫瘤血供豐富的實(shí)體瘤中，也有一定的療效。
近日，一項(xiàng)確認(rèn)阿昔替尼在吉西他濱難治性膽道腫瘤（BTC）患者中的有效性和安全性的研究發(fā)表在《The Oncologist》雜志，一起圍觀一下。
本研究為開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期試驗(yàn)，共納入32例對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療難治或不耐受的膽道癌患者（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹癌，組織學(xué)證實(shí)為腺癌）。所有患者接受阿昔替尼口服，初始劑量5mg，每日兩次。研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)。
研究結(jié)果顯示，在可評(píng)估的19例患者中，中位PFS為2.8個(gè)月(95%CI: 2.1~4.1)，中位總生存為5.8個(gè)月(95%CI:3.3~9.7)。
ORR：5.3%(95%CI:0.1~5.3)。
DCR：79%。
安全性：7例患者(37%)需要至少降低一次劑量，其中3例患者高血壓，1例患者高血壓和蛋白尿，1例患者口腔黏膜炎、不適和掌跖紅感覺綜合征。盡管最常見的與治療相關(guān)的3/4級(jí)AE是高血壓(42%)，但該AE是可控的。由于密切的隨訪、適當(dāng)?shù)膭┝恐袛嗪?或劑量減少，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。
可知，阿昔替尼具有良好的耐受性，可能在BTC患者中發(fā)揮有希望的作用。
除了BTC，阿昔替尼還在其他實(shí)體瘤中發(fā)揮作用。
腎細(xì)胞癌
阿昔替尼，用于治療晚期腎癌，是基于一個(gè)723人的頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)：索坦治療失敗的晚期腎癌，1:1分組，阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼組的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，8.3個(gè)月對(duì)比5.7個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了35%，差異達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組中位總生存時(shí)間類似，20.1個(gè)月對(duì)比19.2個(gè)月，兩組差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿昔替尼組最常見的3-4級(jí)副作用主要是：高血壓、腹瀉、乏力；而多吉美組最常見的3-4級(jí)副作用主要是：手足綜合征、高血壓、腹瀉。此外，后期研究發(fā)現(xiàn)，服用阿昔替尼3個(gè)月以后出現(xiàn)高血壓副作用的患者，生存期明顯更長(zhǎng)。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
阿昔替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也有II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。入組了30例晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，中位隨訪29個(gè)月，其中22例患者療效可評(píng)價(jià)，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為26.7個(gè)月，中位總生存時(shí)間為45.3個(gè)月，總的疾病控制率為73%，大部分患者腫瘤有所縮小，1例患者達(dá)到了客觀緩解。
阿昔替尼聯(lián)合免疫治療，"組合拳"療法獲批
K藥+阿昔替尼
2019年4月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗（K藥，pembrolizumab）與阿昔替尼構(gòu)成的組合療法，作為一線療法治療晚期腎細(xì)胞癌患者。
該三期臨床試驗(yàn)招募了861例腎細(xì)胞患者。其中，432例患者接受K藥+阿昔替尼聯(lián)合方案作為一線治療，其他429例患者接受舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)一線治療。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，12.8個(gè)月中位隨訪，K藥+阿昔替尼聯(lián)合方案仍然繼續(xù)（一線治療仍然有效）的近六成（59%）；而標(biāo)準(zhǔn)治療舒尼替尼仍然繼續(xù)（一線治療仍然有效）的僅為43.1%。K藥+阿昔替尼聯(lián)合方案無進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，而舒尼替尼組為11.1個(gè)月。
客觀緩解率方面，K藥+阿昔替尼聯(lián)合方案高達(dá)59.3%，比舒尼替尼組（35.7％）高出23.6%！
總生存期方面，使用K藥+阿昔替尼聯(lián)合方案組中，89.9%的患者生存期超過一年，而舒尼替尼組為78.3%。
A藥+阿昔替尼
2019年5月14，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)阿韋魯單抗（A藥，avelumab）聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎細(xì)胞腎癌的一線治療。
研究共招募886例未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期腎癌患者，442例患者接受A藥（10mg/kg，2周一次）+阿昔替尼（5mg，一天兩次）治療，444例接受腎癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物舒尼替尼治療。
有效率方面：對(duì)所有442例患者，A藥+阿昔替尼組有效率51.4%，其中PD-L1陽性患者有效率55.2%；而舒尼替尼組對(duì)應(yīng)的有效率只有25.7%和25.5%。
無進(jìn)展生存期（PFS）方面：對(duì)于所有442例患者，A藥+阿昔替尼組的PFS是12.5個(gè)月，而舒尼替尼組只有8.4個(gè)月，聯(lián)合治療組可以降低36%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于PD-L1陽性的患者來說，A藥+阿昔替尼組的PFS高達(dá)13.3個(gè)月，而舒尼替尼組只有8.2個(gè)月，聯(lián)合治療組可以降低49%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。
所以，相對(duì)于腎癌標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療舒尼替尼，A藥+阿昔替尼的聯(lián)合治療方案可以使有效率翻倍，最高降低49%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，給腎癌患者帶來了更好的選擇。
阿昔替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)小分子抑制劑，具有廣譜抗癌活性，同時(shí)該藥不良反應(yīng)輕微、可控、耐受性良好。另外，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲批使用，已有多項(xiàng)臨床研究認(rèn)為，阿昔替尼與這些免疫治療單抗聯(lián)合使用，可獲得更佳的療效。
綜上所述，阿昔替尼在多癌種中都具有潛在治療優(yōu)勢(shì)，我們期待有更多的好消息傳來。
參考來源：
1. Multicenter Phase II Trial of Axitinib Monotherapy for Gemcitabine-Based Chemotherapy Refractory Advanced Biliary Tract Cancer (AX-BC Study)
2. Okano N, Kasuga A, Kawai K et al. Axitinib for gemcitabine-refractory advanced biliary tract cancer: Report of 5 cases. Anticancer Res 2017;37:3711-3715.
3. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7.
4.A phase II study of axitinib in advanced neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2016 May;23(5):411-8.
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