中藥是我國(guó)醫(yī)學(xué)體系的一個(gè)特色和優(yōu)勢(shì)，中藥成分的復(fù)雜性決定了中藥制劑的復(fù)雜性。隨著中藥活性成分分離和提取技術(shù)的發(fā)展，許多中藥中的活性單體被確認(rèn)， 近年來，藥物新劑型及新技術(shù)不斷出現(xiàn)，如納米粒、聚合物膠束及前體脂質(zhì)體等，將這些技術(shù)應(yīng)用于開發(fā)更為安全、有效、穩(wěn)定的中藥活性單體制劑，有利于提高中藥制劑的技術(shù)含量，推進(jìn)中藥制劑現(xiàn)代化進(jìn)程。

       1. 納米粒

       納米?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球和膜殼藥庫(kù)型的納米囊兩種，主要以低毒、無副作用、生物相容性好的高分子化合物作為載體材料，主要包括天然高分子化合物如殼聚糖與清蛋白等；和人工高分子化合物如丙烯酸樹脂、聚丙交酯乙交酯等；還有無機(jī)材料如金納米粒與磁性納米粒等。納米粒將藥物包含在內(nèi)，并控制其釋放能力，具有緩釋的效果。

       利用沉淀法研制出穿心蓮內(nèi)酯丙烯酸樹脂納米球，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，納米球相對(duì)生物利用度提高了121.53%，并且達(dá)峰時(shí)間縮短了近4倍，藥物清除率降低了近2.2倍；采用乳化/揮發(fā)法制備了丹參酮聚乳酸納米粒用于治療肝癌，大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，注射丹參酮納米粒后，丹參酮的消除半衰期顯著延長(zhǎng)，其體內(nèi)平均滯留時(shí)間由2.585h延長(zhǎng)到6.003h，藥物清除減慢，組織分布實(shí)驗(yàn)顯示丹參酮在腫瘤組織中濃度最高，其次是在肝組織中，表明納米?？梢员粍?dòng)靶向于腫瘤組織。

       2. 聚合物膠束

       聚合物膠束是以兩親性的高分子化合物為載體的新劑型。在水溶液中，兩親性高分子化合物的親水基和疏水基可自發(fā)的進(jìn)行有序排列，構(gòu)成外部親水內(nèi)部疏水的"核-殼"結(jié)構(gòu)的膠束，將藥物包裹在膠束的內(nèi)核中。高分子化合物臨界膠束濃度更低、膠束結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定，更適合作為難溶性 藥物的載體，是目前研究的較為熱門的藥物傳遞系統(tǒng)。

       羥喜樹堿中的內(nèi)酯環(huán)是關(guān)鍵的活性官能團(tuán)，在pH值影響下，內(nèi)酯環(huán)容易開環(huán)導(dǎo)致活性降低。將羥基喜樹堿載入聚合物膠束中，靜脈注射于家兔體內(nèi)，結(jié)果顯示膠束結(jié)構(gòu)可避免羥基喜樹堿開環(huán)，有助于提高藥物穩(wěn)定性；紫杉醇水溶性差，用藥后易被小腸上皮細(xì)胞的P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，因此口服制劑的開發(fā)難度較高。將紫杉醇制備成膠束，可以明顯的減輕P糖蛋白對(duì)藥物的外排作用，同時(shí)膠束的親水外殼可粘附在腸道細(xì)胞上，延長(zhǎng)藥物在胃腸道停留的時(shí)間。

       3. 自微乳

       自微乳是由油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑。自微乳制劑對(duì)藥物增溶能力強(qiáng)，能夠以液體形式制成軟膠囊，也可以與固體材料混合制備成微丸、片劑、滴丸等。該類制劑制備工藝簡(jiǎn)單，無需特殊設(shè)備，適合工業(yè)生產(chǎn)。

       將制備的齊墩果酸自微乳制劑在4℃下存放3個(gè)月，其理化性質(zhì)和含量均沒有顯著變化，穩(wěn)定性好；長(zhǎng)春西汀在水溶性極差且"首過效應(yīng)"明顯，以中鏈甘油三酯和油酸作為油相，聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑，Transcutol P作為助表面活性劑，將長(zhǎng)春西汀溶解其中得到澄清透明的長(zhǎng)春西汀自微乳制劑。實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)春西汀自微乳3h溶出度達(dá)到68.45%，是長(zhǎng)春西汀片的2.9倍，長(zhǎng)春西汀粉末的3.4倍。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，長(zhǎng)春西汀自微乳每個(gè)時(shí)間點(diǎn)下的血藥濃度均高于對(duì)照組。

       4. 原位凝膠

       原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即由液態(tài)轉(zhuǎn)化成半固體凝膠的制劑，有溫度敏感型、離子敏感型和pH敏感型等原位凝膠。原位凝膠具有較好的生物黏附性，有助于增加藥物在病灶的滯留時(shí)間。其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可將藥物束縛其中，從而控制藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，并且給藥途徑廣泛，可通過皮膚、眼、鼻、口以及直腸給藥，避免首過效應(yīng)，是一種在緩釋、控釋及脈沖釋放等給藥系統(tǒng)中應(yīng)用前景廣闊的新型藥物劑型。

       制備小柴胡溫度敏感型原位凝膠，經(jīng)過鼻腔進(jìn)行給藥后，凝膠在鼻腔溫度下由液體快速轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠形態(tài)，可以持續(xù)24h發(fā)揮藥效，遠(yuǎn)高于小柴胡溶液（4~6h）；制備pH敏感型黃芩苷眼用原位凝膠劑，在室溫條件下是液體，在生理?xiàng)l件下發(fā)生膠凝形成凝膠，采用家兔自身對(duì)照法考查凝膠的刺激性和眼內(nèi)滯留時(shí)間，結(jié)果顯示原位凝膠對(duì)眼睛無刺激作用且顯著延長(zhǎng)了藥物在眼部的滯留時(shí)間。

       5. 前體脂質(zhì)體

       前體脂質(zhì)體是脂質(zhì)體的前體形式，可分為固體型和液體型兩種。雖然同樣以磷脂為主要輔料，但其本身無微粒分散特征，在使用時(shí)在水中才會(huì)形成傳統(tǒng)的脂質(zhì)體混懸液，因此前體脂質(zhì)體可以有效解決傳統(tǒng)脂質(zhì)體存在的藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化水解等穩(wěn)定性問題，具有更高的穩(wěn)定性，為一種具有開發(fā)前景的新型脂質(zhì)體技術(shù)。

       采用固體分散法制備固體型水飛薊素前體脂質(zhì)體，其在水中可自發(fā)的分散成脂質(zhì)體混懸液，脂質(zhì)體粒徑分布均勻，包封率可達(dá)到92.56%。在40℃下放置3個(gè)月，前體脂質(zhì)體固體顆粒沒有結(jié)塊，粒徑和包封率沒有顯著變化。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，水飛薊素前體脂質(zhì)體的生物利用度明顯高于口服水飛薊素混懸液；將難溶性 藥物川陳皮素與脂質(zhì)體膜材按比例溶于分散介質(zhì)中制成澄明的液體型前體脂質(zhì)體，加水稀釋后可自發(fā)形成脂質(zhì)體混懸液，制備工藝簡(jiǎn)單，大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，川陳皮素前脂質(zhì)體的生物利用度顯著提高，且在體內(nèi)的清除率下降，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)。

       6. 前體藥物技術(shù)

       前體藥物技術(shù)是指將具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入到另一種載體基團(tuán)形成一種新的化合物，這種化合物會(huì)在人體中經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放出母體藥物而發(fā)揮療效。有些中藥活性單體分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水溶性和脂溶性都較差，僅通過物理手段難以使藥物獲得理想的溶解性和釋放度。因此通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的方式將中藥活性單體制備成前體藥物，受到中藥制劑現(xiàn)代化研究的廣泛關(guān)注。

       用水溶性聚合物PEG合成喜樹堿前體藥物，修飾后，喜樹堿前體藥物的溶解度得到有效改善；用PEG修飾鬼臼毒素得到鬼臼毒素前體藥物，水解后可緩慢釋鬼臼毒素，比原藥具有更好的抗癌活性；紫杉醇與兩親性聚合物PLGG-PEGPLGG以酯鍵共價(jià)結(jié)合制成前體藥物，結(jié)果紫杉醇的水溶性顯著提高且不存在泄露和突釋現(xiàn)象，不影響抗癌活性。

       藥物新劑型和新技術(shù)在中藥制劑的應(yīng)用方面剛起步，目前大部分仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，能投入臨床應(yīng)用的不多，多數(shù)是以天然單一有效成分為原料藥物。但是藥物新劑型和新技術(shù)的引入可以有效的改善傳統(tǒng)中藥制劑中的缺點(diǎn)，提高中藥制劑的安全性、有效性和穩(wěn)定性，利于開發(fā)出既具有傳統(tǒng)特色又與現(xiàn)代制劑技術(shù)相適應(yīng)的中藥制劑。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] 曹富寧. 藥物新劑型與新技術(shù)在中藥制劑中應(yīng)用與開發(fā)的研究進(jìn)展[J]. 臨床合理用藥雜志,2019,12(24):177-179.

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