口服給藥是最常用、最方便的給藥途徑。但是，受限于藥物分子本身的理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等）、藥代動力學(xué)特征以及人體胃腸道復(fù)雜的生理屏障（如消化液pH值、酶屏障、黏膜屏障和上皮細(xì)胞屏障等）的制約，許多藥物分子難以充分發(fā)揮臨床治療效果。因此，口服制劑的開發(fā)需關(guān)注藥物生物利用度。提高消化道通透性被認(rèn)為是提高口服藥物生物利用度的最有效策略。為提高消化道通透性，常在制劑處方中添加吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑是一類制劑功能性輔料，可通過改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)或打開細(xì)胞間的緊密連接來改善藥物在胃腸道中的透過性，提高制劑的口服生物利用度，在中藥及生物大分子藥物的口服遞送系統(tǒng)中有著廣泛的應(yīng)用。

       吸收促進(jìn)劑的種類

       1. 表面活性劑

       表面活性劑常用作吸收促進(jìn)劑，一方面可提高藥物的表觀溶解度，進(jìn)而提高親脂性藥物口服遞送效率，另一方面可減少Ⅱ相代謝酶尿苷磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶和Ⅰ相代謝酶細(xì)胞色素P450酶對藥物的代謝作用，還可破壞消化道緊密連接、改善細(xì)胞膜流動性、促進(jìn)腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)吸收、增強(qiáng)藥物與上皮細(xì)胞的親和性，進(jìn)而增加藥物在消化道的滲透效率。

       1.1 辛酸鈉及其衍生物

       8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉（SNAC）為辛酸鈉衍生物，可與藥物分子以非共價(jià)鍵形式結(jié)合形成復(fù)合物，增加藥物的親脂性，利于吸收，SNAC提高胃腸道上皮細(xì)胞膜通透性可能還與細(xì)胞膜微擾、流化及藥物活性成分的溶解度變化有關(guān)。有研究表明，SNAC可促進(jìn)奧曲肽在人結(jié)腸黏膜中滲透，而對人黏膜無明顯損傷，也未觀察到與SNAC相關(guān)不良反應(yīng)的增加。Emisphere Technologies，Inc.開發(fā)了一種用于維生素B12缺乏癥的口服劑型Eligen B12，就是在處方中加入SNAC作為吸收促進(jìn)劑。索馬魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動藥，用于治療糖尿病。2019年9月，美國FDA批準(zhǔn)諾和諾德公司索馬魯肽片（Rybelsus）上市，為2型糖尿病的治療開啟了新篇章。Rybelsus通過添加小分子吸收促進(jìn)劑SNAC，提高了索馬魯肽的胃腸道滲透率、增加了其血漿暴露量，明顯提高了索馬魯肽的口服生物利用度，使多肽口服從不可能變?yōu)榭赡堋?/p>

       辛酸鈉可改變胃腸道膜流動性及增加細(xì)胞中蛋白質(zhì)的釋放，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞通透性。以色列Chiasma公司基于辛酸鈉的特性創(chuàng)建了TPE技術(shù)吸收促進(jìn)平臺，利用該技術(shù)成功制備了口服奧曲肽，其制劑處方由中鏈脂肪酸、辛酸鈉和其他輔料組成，與奧曲肽在油質(zhì)懸浮液中結(jié)合，然后將其封裝在pH依賴的聚合物腸溶涂層中。2020年6月，美國FDA批準(zhǔn)生長抑素類似物奧曲肽腸溶膠囊（Mycapssa）上市，用于肢端肥大癥患者的長期維持治療。Mycapssa使用TPE技術(shù)，利用腸溶膠囊保護(hù)奧曲肽在胃中免于降解，再利用吸收促進(jìn)劑辛酸鈉瞬時(shí)、可逆地打開腸道細(xì)胞間的緊密連接，增加藥物的旁路轉(zhuǎn)運(yùn)，提高口服生物利用度。Mycapssa（規(guī)格20mg）口服1粒與皮下注射奧曲肽（0.1mg）的生物利用度相當(dāng)。

       1.2 癸酸鈉及其衍生物

       癸酸鈉主要通過活化磷脂酶，引發(fā)細(xì)胞中Ca2+的釋放，進(jìn)而提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，引發(fā)肌動蛋白收縮，從而增加藥物經(jīng)細(xì)胞旁路的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外癸酸鈉可改變腸上皮細(xì)胞緊密連接，打開細(xì)胞旁通道，這種效應(yīng)很可能會導(dǎo)致細(xì)胞旁電阻的降低，進(jìn)而增加小分子藥物的通透性。

       愛爾蘭Merion Pharmaceuticals公司基于癸酸鈉創(chuàng)建了GIPETTM胃腸滲透增強(qiáng)技術(shù)平臺，主要用于促進(jìn)低分子肝素、培美曲塞、雙膦酸鹽和?；哪ね高^性。有研究顯示，癸酸鈉可增加離體大鼠結(jié)腸和空腸黏膜中胞外標(biāo)記物的通量，在較高濃度下，消化道膜僅出現(xiàn)輕度擾動，安全性良好；癸酸鈉還可調(diào)節(jié)豬空腸黏液的黏彈性，保留黏液的凝膠狀結(jié)構(gòu)，而不改變流變性。

       1.3 烷基糖苷類

       烷基糖苷為非離子表面活性劑，具有高效低毒、可生物降解的特點(diǎn)。烷基糖苷類吸收促進(jìn)劑可通過加速生物膜流動和加強(qiáng)細(xì)胞膜內(nèi)吞作用，加快對藥物的攝取，也可短暫打開細(xì)胞之間的緊密連接，促使藥物通過消化道膜。研究發(fā)現(xiàn)，烷基糖苷類吸收促進(jìn)劑可促進(jìn)普萘洛爾、甘露醇、替盧多諾酯等小分子化合物和胰島素等大分子藥物的吸收，且發(fā)現(xiàn)吸收能力與烷基糖苷類吸收促進(jìn)劑濃度呈正相關(guān)。2020年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Neurelis公司研發(fā)的地 西 泮鼻腔噴霧劑（商品名：VALTOCO）上市，該制劑處方中使用烷基糖苷作為吸收促進(jìn)劑，證明烷基糖苷類吸收促進(jìn)劑安全性良好，臨床試驗(yàn)表明，烷基糖苷類吸收促進(jìn)劑促透效果較好，VALTOCO中地 西 泮可有效透膜吸收。

       1.4 其他

       常用的表面活性劑類吸收促進(jìn)劑還包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、月桂酸酯、酰基肉堿和膽鹽等，它們可通過瞬時(shí)開啟細(xì)胞緊密連接或增加藥物親脂性來提高口服制劑的生物利用度。肉堿中長鏈脂肪酸酯具有理想的增強(qiáng)口服藥物透過胃腸道上皮細(xì)胞性能，且起效快。美國Unigene公司開發(fā)的口服甲狀旁腺激素，處方中加入了月桂肉堿作為吸收促進(jìn)劑，該制劑在增加骨量生長方面效果良好，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中比注射甲狀旁腺激素更有效。Unigene開發(fā)的口服制劑中另一種常用吸收促進(jìn)劑膽鹽，如?；悄懰徕c，其不僅可改善藥物溶解性，還可增加腸道通透性。

       2. 螯合劑

       螯合劑可直接通過降低膜完整性，增加膜流動性，或通過改變腸道pH，抑制上皮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，干擾腸上皮細(xì)胞之間存在的Ca2+及其維持細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)特征的能力，隨后打開緊密連接，來增加藥物的滲透性。如依地酸二鈉（EDTA）通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)Ca2+含量，進(jìn)一步影響細(xì)胞間緊密連接，并降低上皮細(xì)胞電阻，從而促進(jìn)藥物穿過消化道細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，因此，EDTA也常作為BCS Ⅲ類口服藥物的吸收增強(qiáng)劑，其促進(jìn)吸收作用較明顯，但屏障恢復(fù)相對緩慢。

       Oramed公司的POD技術(shù)中將EDTA作為吸收促進(jìn)劑使用，該公司應(yīng)用POD技術(shù)開發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物ORMD-0901在模型豬及模型犬中均表現(xiàn)出良好的耐受性且降血糖作用顯著。

       3. 多肽類

       多肽類吸收促進(jìn)劑生物相容性較好，其中應(yīng)用較多的是穿膜肽，包括天然多肽、兩親性多肽及陽離子多肽。細(xì)胞穿透肽屬短肽，能穿過生物膜進(jìn)入細(xì)胞，也可以共價(jià)或非共價(jià)的方式攜帶不同類型的活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，如小分子藥物、多肽等。由于穿膜肽還富含堿性氨基酸殘基，這使它能與帶負(fù)電荷的細(xì)胞表面分子發(fā)生靜電作用，因此可增加藥物局部濃度，促進(jìn)藥物吸收。

       4. 殼聚糖及其衍生物

       殼聚糖是目前使用較普遍的一種無毒、生物相容性良好的吸收促進(jìn)劑，其可通過打開上皮細(xì)胞間緊密連接，并通過促進(jìn)藥物與細(xì)胞膜負(fù)電荷相互作用，或通過細(xì)胞旁路徑改善親水性藥物的吸收。

       5. 聚酰胺-胺型樹枝狀大分子（PAMAM）

       PAMAM是一類對口服藥物有顯著促進(jìn)吸收作用的大分子聚合物。第四代PAMAM（G4.0-PAMAM）被不同分子量的聚乙二醇（PEG1000，2000，5000）修飾，可形成一系列PAMAM-PEG聚合物，胺基的減少及外層PEG作為保護(hù)層進(jìn)一步降低了細(xì)胞膜毒 性，提升了生物安全性。PAMAM-PEG2000作為一種潛在安全無毒的腸道吸收促進(jìn)劑，可改善低滲透性、低溶解性化合物的吸收。

       6. 生物黏附材料

       生物黏附材料主要為親水性材料，常含有大量的可形成氫鍵的基團(tuán)，可長時(shí)間黏附在人體組織的黏膜表層，增加藥物局部濃度，擴(kuò)大細(xì)胞兩側(cè)藥物濃度差，促進(jìn)藥物透過消化道膜進(jìn)入血液循環(huán)。研究人員以卡波普、果膠、羧甲基纖維素鈉共混物設(shè)計(jì)了艾塞那肽黏膜黏附制劑，該制劑不但增加了口服多肽藥物的吸收，還能通過控制艾塞那肽的釋放來延長藥物半衰期。當(dāng)該制劑遞送的艾塞那肽半衰期為對照組的2倍時(shí)，相對生物利用度比對照組提高了80倍。

       近年來，吸收促進(jìn)劑在藥物制劑開發(fā)和臨床應(yīng)用中已獲得較大發(fā)展，人們對其化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和應(yīng)用范圍進(jìn)行了廣泛深入的研究。吸收促進(jìn)劑在中藥制劑和生物大分子制劑中應(yīng)用較多。中藥口服方便，患者依從性較好，但口服后胃腸道吸收較差，因此常在處方中加入吸收促進(jìn)劑以增強(qiáng)中藥有效成分在胃腸道細(xì)胞膜的通透性。生物大分子藥物親水性強(qiáng)且難以透過消化道，故口服生物利用度普遍較低，已上市的生物類制劑多數(shù)為注 射 劑品種，但注射給藥時(shí)患者依從性較差。在口服索馬魯肽成功上市后，國內(nèi)外企業(yè)在多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥領(lǐng)域加大投入，已開發(fā)出多種可提高大分子藥物口服吸收生物利用度的吸收促進(jìn)劑，展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。盡管國內(nèi)外對口服制劑中的吸收促進(jìn)劑進(jìn)行了大量研究，并推動了一些藥物的上市，滿足了患者的差異化臨床需求，但吸收促進(jìn)劑的實(shí)際應(yīng)用仍存在不少問題，真正能運(yùn)用于臨床的含吸收促進(jìn)劑的制劑較少?？茖W(xué)選用吸收促進(jìn)劑，合理設(shè)計(jì)處方，充分利用促吸收技術(shù)，開發(fā)出具有顯著臨床優(yōu)勢、安全性良好的口服藥物，是藥物研究人員接下來努力的方向。

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       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。